上海
大家都知道，嗎啡等傳統阿片類止痛藥效果極好，但副作用也極大（如呼吸抑制、便秘、成癮），就像一把威力巨大但容易走火的槍。科學家發現，人體內有一種特殊的受體變體叫6TM-μOR（六跨膜μ阿片受體），它似乎只負責“止痛”，不負責“副作用”，是完美的治療靶點。
基于此，南京中醫藥大學中西醫結合學院呂志剛團隊在Phytomedicine雜志發表了“Exoticin as a selective agonist of 6TM μ opioid receptors identifiesendogenous chaperones essential for its activity”，揭示了Exoticin作為6TM μ阿片受體的選擇性激動劑，揭示了其活性所必需的內源性伴侶蛋白。
本研究從中藥中篩選出新型選擇性激動劑Exoticin，證實其能特異性激活六跨膜μ阿片受體（6TM-μORs）實現廣譜低毒鎮痛；同時首次鑒定出Slc3a2、Lrrc59和Ppp1cb三種關鍵內源性伴侶蛋白，揭示它們是Exoticin結合受體并發揮藥效的必需因子，為開發無副作用止痛藥提供了新靶點。
圖一 虛擬對接與細胞藥物篩選
研究團隊從47種鎮痛中藥里“海選”出4個候選分子，通過一系列細胞實驗發現：傳統止痛藥嗎啡主要激活常見的7TM受體，而新發現的Exoticin卻是個“專才”它能精準鎖定罕見的6TM受體。
實驗證實，只有Exoticin能特異性地抑制6TM受體細胞的信號傳導、阻斷鈣離子流并促進一氧化氮釋放，對其他受體則幾乎無動于衷；
進一步的結合力測試更顯示，Exoticin對6TM受體的“抓力”比對普通受體強了上千倍。這一結果確證了Exoticin是目前發現的選擇性最強、結合最穩的6TM受體激動劑，是實現“只止痛無副作用”的關鍵鑰匙。
圖二 Exoticin的鎮痛作用依賴于μ受體拮抗劑β-FNA及外顯子11相關的截短6TM-μOR
熱板實驗顯示，Exoticin在野生型小鼠中呈劑量依賴性顯著鎮痛，藥效在給藥后1小時達峰并持續2小時且在高劑量下無死亡案例，安全性良好。拮抗劑阻斷實驗證實，Exoticin的鎮痛效果可被μ受體選擇性拮抗劑β-FNA完全逆轉，而δ或κ受體拮抗劑無效，表明其作用靶點確為μ阿片受體。
進一步的基因敲除研究揭示，Exoticin的鎮痛機制特異性依賴于外顯子11剪接產生的截短6TM-μOR。在缺乏該受體的E11敲除小鼠中，Exoticin對熱痛、福爾馬林誘導的炎性痛以及CFA誘導的慢性炎性痛均完全失效；而在野生型小鼠中則表現出顯著且持久的抗炎鎮痛效果。這些結果確證：Exoticin是一種通過特異性激活6TM-μOR亞型來發揮廣譜鎮痛作用的新型藥物。
圖三 AAV介導的基因回補策略成功恢復E1/E11敲除小鼠中Exoticin的鎮痛作用
為確證Exoticin的鎮痛作用特異性依賴于6TM-MOR1G受體，研究采用AAV病毒載體在缺失該受體的E1/E11敲除小鼠脊髓中進行了“基因回補”實驗。
結果顯示，隨著病毒成功表達6TM-MOR1G（通過EGFP標記追蹤），Exoticin失效的鎮痛效果在感染2周后開始恢復，并于4周時完全回升至野生型水平，且恢復進程與受體表達量高度一致；關鍵的是，這種回補操作并不能恢復嗎啡的鎮痛作用（因其不依賴此受體亞型）。Exoticin治療組與對照組相比，總移動距離（自發活動，）無顯著差異。
這一“缺失即失效、回補即恢復”且對嗎啡無效的證據表明6TM-MOR1G是Exoticin發揮藥效的唯一關鍵靶點。
總結
Exoticin是一種靶向6TM-μOR的新型鎮痛藥，在多種疼痛模型中強效且無呼吸抑制、便秘及成癮等傳統副作用。研究確證，伴侶蛋白Slc3a2、Ppp1cb和Lrrc59是其結合受體并發揮藥效的必需因子。
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