痛風2年，最危險的指標卻不在關節里……

*僅供醫學專業人士閱讀參考

當痛風遇上Lp（a）“爆表”，臨床醫生該如何應對

撰文 | 福建省人民醫院風濕病科俞烜華

病史資料

患者陳某，女，77歲，退休，以“反復雙踝關節腫痛2年余，右髖痛1年余”入院。

現病史：2年余前出現雙踝關節紅腫熱痛，疼痛劇烈，無跌倒外傷，無手關節受累，無脫發，無尿頻、尿急、尿痛，無腹痛、腹瀉等，遂就診于當地醫院，查“血尿酸650μmol/L”，診斷為“痛風性關節炎”，予口服抗炎止痛藥治療（具體不詳），疼痛較前減輕，紅腫無明顯消退，遂轉診我科門診，先后予“洛索洛芬、秋水仙堿抗炎止痛、碳酸氫鈉片堿化尿液、非布司他降尿酸”等治療，關節腫痛較前消退，后自訴調整飲食生活習慣，未規律就診，未定期復查尿酸，關節腫痛時自行服藥（具體不詳）。1年余前出現右髖痛，伴右下肢麻痛，就診我院門診，予“甲鈷胺、維生素B1”營養神經等治療，癥狀可緩解，仍反復發作。2天前再發左踝關節腫痛，活動稍受限，右髖部疼痛，右下肢麻木較前改善，復診我科門診。

■ 既往史：高血壓、糖尿病、高脂血癥、腰椎間盤突出癥、骨質疏松。

■ 入院查體：BP135/90mmHg，左踝關節腫脹、壓痛，右側直腿抬高試驗陽性。

■輔助檢查：

①血常規：血紅蛋白:107 g/L↓，紅細胞計數:3.40×10*12/L↓，紅細胞壓積：0.322 l/L↓，平均血小板體積：6.7 fl↓，血小板壓積：0.144％↓。

②肝腎功能、空腹血糖：肝功大致正常，空腹血糖正常，肌酐122.0μmol/L↑，尿酸496.0μmol/L↑。

③血脂：總膽固醇（TC）5.22mmol/L↑，甘油三酯（TG）1.82mmol/L↑，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.43mmol/L↑，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） 1.03mmol/L↓，脂蛋白（a）Lp（a）>2073.5mg/L↑↑（正常值<300mg/L），載脂蛋白B（Apo B） 1.16g/L↑。

④碳酸氫根：21.2mmol/L↓，電解質大致正常。

⑤血沉（ESR）:35mm/h↑，C反應蛋白：1.62mg/L

⑥尿常規：未見異常。

?診斷：

1.痛風性關節炎

2.2型糖尿病

3.高脂血癥

4.高血壓

5.腰椎間盤突出癥

6.絕經后骨質疏松

7.慢性腎功能不全

8.輕度貧血

尿酸有降，Lp（a）為何明顯升高？

本例患者Lp（a）水平明顯升高，并非單一因素所致，而更可能是在遺傳決定的較高基線水平基礎上，疊加多種獲得性因素協同放大的結果。

（一）遺傳因素：Lp（a）血漿濃度主要由遺傳決定且相對穩定；

（二）藥物影響：他汀類藥物治療 可能使其水平升高；

（三）腎功能減退：本例痛風患者合并慢性腎功能不全，肌酐升高，腎小球濾過率下降可能導致Lp（a）排泄障礙；

（四）多重代謝紊亂的協同作用：該老年女性患者（已絕經）合并糖尿病、高血壓、其他血脂異常等代謝相關疾病對于Lp（a）升高亦有協同作用，如胰島素抵抗促進肝臟脂蛋白合成；高血壓/高脂血癥加速血管內皮損傷，刺激Lp（a）沉積；絕經后狀態雌激素降低導致脂質代謝能力下降等因素均可能參與此患者Lp（a）升高。

認識Lp（a）：一個隱匿的"血脂成員"

痛風、高脂血癥是代謝綜合征的常見表現，常同時出現，兩者共存可顯著增加心血管疾病風險。許多痛風患者往往只關注LDL-C這個“壞膽固醇”，以及TG、TC等常見指標，卻忽視了另一個獨立且更為隱匿的危險因素——Lp（a）。

近年來，隨著醫學研究的深入，Lp（a）正逐漸走入大家的視野，其被認為是冠心病、心肌梗死、腦卒中、主動脈瓣狹窄等心腦血管疾病的重要獨立危險因素。

Lp（a）是由肝臟合成的一類特殊脂蛋白，其結構與纖溶酶原相似，由LDL樣顆粒與載脂蛋白（a）【Apo（a）】結合而成。其致病機制主要包括：

1、促進血栓形成：Apo（a）與纖溶酶原結構高度同源，可競爭性抑制纖溶酶原的激活，減少纖維蛋白溶解；

2、促炎與促斑塊效應：Lp（a）易于進入血管壁，并經氧化修飾后觸發炎癥反應，損傷血管內皮細胞，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成及血管壁重構。

臨床意義——Lp（a）升高意味著什么？

厘清Lp（a）的致病機制后，其臨床意義的探討必然回歸到一個核心命題：Lp（a）升高對特定人群究竟意味著什么？下面我們將從三個層面展開討論：

與心血管疾病的關系

大量流行病學研究證實，Lp（a）水平升高是冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等動脈粥樣硬化性心血管疾病及鈣化性主動脈瓣狹窄的獨立危險因素。即使LDL-C已控制達標，升高的Lp（a）仍可持續驅動血管病變，是"殘余心血管風險"的主要貢獻者之一。

痛風與Lp（a）的獨立性

一項早期發表在Ann Rheum Dis的研究發現，痛風患者的Lp（a）水平較健康對照升高，且這種升高與痛風患者的年齡、體重指數、飲酒量、血肌酐、空腹血糖或尿酸水平均無明顯相關性。這意味著，Lp（a）的升高并非繼發于痛風患者的代謝紊亂（如高尿酸血癥或腎功能減退），而更可能是痛風本身伴隨的一種獨立代謝特征。也就是說，即便血尿酸控制良好，Lp（a）這一風險維度仍可能獨立存在。

痛風患者的復合性血脂紊亂

除Lp（a）外，痛風患者還常合并心血管疾病風險較高，常伴有TG、LDL-C和ApoB水平升高，而HDL-C水平降低，這種復合的血脂紊亂共同導致了痛風患者動脈粥樣硬化等心腦血管疾病風險的增加；而Lp（a）水平的升高，進一步導致這種風險升高。

綜上所述，Lp（a）升高為痛風患者的心血管風險管理提出了嚴峻挑戰——無論是普適性的動脈粥樣硬化風險，還是痛風背景下獨立疊加的脂源性威脅，抑或復合性血脂紊亂的多重疊加，均使這一人群處于高危境地。

然而，風險畫像清晰之后，一個更為迫切的臨床問題浮出水面：面對Lp（a）升高，我們究竟能做什么？

直面Lp（a）升高——從傳統治療"無力感"到"靶向可期"

臨床上能夠安全有效降低Lp（a）的藥物較少。目前主要的降脂療法，如他汀類、貝特類和膽固醇吸收抑制劑類藥物（依折麥布），對Lp（a）水平幾乎沒有影響，其中他汀類藥物甚至可能導致部分人群Lp（a）輕度升高。而煙酸或膽固醇酯轉移蛋白抑制劑（托塞匹布、達塞匹布）等療法雖然可降低Lp（a）水平并減少其他脂質相關的風險因素，但卻未能明顯減少心血管事件風險。

既往Lp（a）高水平患者的臨床管理，主要側重于嚴格管控其他并存的、可干預的心血管疾病危險因素，如戒煙、控制血壓與體重、規律運動和堅持健康生活方式，這些措施雖不直接降低Lp（a），卻對于整體降低心血管疾病風險同等重要。合并LDL-C升高者，則應重點將LDL-C降至達標，此舉亦可降低心血管事件風險。

近年來，前蛋白轉換酶枯草溶菌素9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9）抑制劑的出現，開啟了降脂治療的新紀元，其可顯著降低血漿中膽固醇和Lp（a）水平并減少心血管事件風險。

PCSK9是一種主要表達于肝臟的絲氨酸蛋白酶。其抑制劑涵蓋兩大類別：一是PCSK9單克隆抗體（托萊西單抗、阿利西尤單抗、依洛尤單抗），二是小干擾RNA類藥物（如英克司蘭，等）。其中，PCSK9單抗因其具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等特點，已成為近年來生物醫藥領域的研發熱點。一項納入27項隨機臨床試驗的薈萃分析表明，PCSK9單克隆抗體可顯著降低循環Lp（a）水平，且Lp（a）基線水平越高降幅越大，獲益越多。目前關于PCSK9抑制劑降低Lp（a）的具體機制尚不完全清楚，推測可能通過抑制Lp（a）合成、促進清除等機制來實現。

臨床實踐中，本例患者在接受抗炎止痛、非布司他降尿酸，碳酸氫鈉堿化尿液及阿托伐他汀調脂、托萊西單抗降脂，控制血糖、血壓及保腎、營養神經、抗骨質疏松等綜合治療后，癥狀改善，一般情況良好，血糖、血壓、尿酸監測基本達標，復查腎功、血脂異常較前改善，目前仍于我科門診規律隨診中。

結語

Lp（a）水平升高是痛風患者常合并的脂代謝異常，二者雖相對獨立，但均為心腦血管疾病的獨立危險因素。對于痛風合并Lp（a）升高的個體，應積極調整生活方式，必要時使用藥物進行干預，控制血尿酸達標，調脂等治療，定期復查血尿酸、血脂水平，定期嚴格評估整體心腦血管疾病的風險，以提早制定干預方案，降低心腦血管疾病發生風險，改善預后。

參考文獻：

[1]王亞利.脂蛋白（a），心血管的“隱形殺手”[J].家庭用藥,2026,（5）:22-23.

[2]Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein（a）as a cardiovascular risk factor:Current status[J]. Eur Heart J,2010, 31（23）:2844-2853.

[3]馬琴.脂蛋白a、血尿酸和D-二聚體與冠狀動脈病變程度的關系[D].山西醫科大學,2010.

[4]Takahashi S, Yamamoto T, Moriwaki Y, et al.Increased concentrations of serum Lp（a） lipoprotein in patients with primary gout. Ann Rheum Dis. 1995 Feb;54（2）:90-3.

[5]薛宇,劉海偉,李洋.前蛋白轉換酶枯草溶菌素9抑制劑降低脂蛋白（a）作用的機制[J].生物化學與生物物理進展,2024,51（4）:850-857.

[6]Kronenberg F, Mora S, Stroes E, et al. Frequent questions and responses on the 2022 lipoprotein（a）consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis, 2023,374:107-120.

[7]Schwartz G G, Ballantyne C M. Existing and emerging strategies to lower lipoprotein（a）. Atherosclerosis, 2022, 349:110-122.

[8]Fujino M, Nicholls S J. Lipoprotein（a）:cardiovascular risk and emerging therapies. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2023, 21（4）:259-268.

[9]Cao Y, Liu H, Li S, et al. A Meta-analysis of the effect of PCSK9-monoclonal antibodies on circulating lipoprotein（a）levels. Am J Cardiovasc Drug, 2019, 19（1）:87-97.

[10]Horton J D, Cohen J C, Hobbs H H. Molecular biology of PCSK9:its role in LDL metabolism. Trends Biochem Sci, 2007, 32（2）:71-77.

責任編輯丨蔡璇

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