國家科技進步二等獎~上海瑞金醫院王衛慶團隊8年攻關登《自然》雜志~中藥單體葛根素通過腦腸軸讓腸道少吸油,小腸絨毛油脂吸收直減40%！

【寫在前面】：本期推薦的是由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海內分泌代謝病研究所內分泌與代謝疾病科等研究團隊合作近期發表于Nature(IF56.1）的一篇文章，揭示中藥單體葛根素通過腦腸軸讓腸道少吸油機制。近期獲得國家科技進步二等獎~

【題目及作者信息】

盡管脂肪是飲食中重要的能量來源，但過量攝入會導致肥胖。人們普遍認為，腸道中的脂肪吸收是通過器官自主擴散發生的。然而，這一過程是否受大腦到腸道軸的控制，在很大程度上仍然是未知的。在這里，我們證明迷走神經背側運動核（DMV）在這一過程中起著關鍵作用。DMV神經元的失活會減少腸道脂肪吸收，從而導致體重減輕，而DMV的激活會增加脂肪吸收和體重增加。值得注意的是，投射到空腸的DMV神經元亞群的失活縮短了微絨毛的長度，從而減少了脂肪吸收。此外，我們發現了一種中藥天然化合物葛根素，它模擬了DMV-vagus通路的抑制作用，從而導致脂肪吸收減少。光親和化學方法和GABAA受體-葛根素復合物結構的低溫電子顯微鏡顯示，葛根素與變構調節位點結合。值得注意的是，DMV中的條件性Gabra1敲除在很大程度上消除了葛根素誘導的腸道脂肪減少。總之，我們發現抑制DMV-迷走神經-空腸軸通過縮短微絨毛的長度來控制腸道脂肪吸收，并說明了葛根素結合GABRA1在減肥中的治療潛力。

【前言】

全球范圍內脂肪及高熱量食物攝入量的顯著增加，已成為導致肥胖癥和代謝性疾病持續流行的重要因素。為有效吸收脂肪，動物腸道進化出一套獨特的吸收系統：該系統包含具有絨毛結構的長腸段、刷狀緣微絨毛、豐富的腸血管與淋巴管以及神經末梢。這套系統經過精密調控，能夠適應能量供應狀態的變化——包括從禁食到重新進食的過渡階段，以及從低脂飲食向高脂飲食（HFD）的轉變。值得注意的是，腸道脂肪吸收通常被視為一種器官自主性過程，主要通過擴散作用實現，并部分依賴蛋白質介導的脂質轉運機制。最新研究發現，腦源性因子與小腸脂肪吸收之間可能存在關聯：例如，研究表明下丘腦神經元中瘦素受體的缺失會干擾腸道微粒體甘油三酯轉運蛋白的表達。

在迷走神經系統中，孤束核（NTS）與 DMV 共同構成腦-腸道軸的核心樞紐10。 NTS 接收來自腸道的多條迷走神經傳入信號，并將其與其他區域的輸入信號整合后，將綜合信號傳遞至 DMV；該區域內的不同神經元會產生不同的輸出反應，以調節胃腸道運動并促進消化。迷走神經切斷術聯合胃竇切除術可因胃動力受損導致食物顆粒在腸道內消化不良，從而降低脂肪吸收率。目前尚不清楚 DMV 發出的迷走神經傳出纖維是否在生理層面直接調控腸道脂肪吸收。

本研究通過調控DMV神經元的活性，揭示了其在控制空腸脂肪吸收中的作用。結果表明，使用用于治療腦血管疾病的藥物葛根素可通過抑制 GABAA 受體α1亞基（GABRA1）陽性DMV神經元，促進糞便中脂肪排泄并導致體重減輕。這些發現揭示了一種此前未知的調控腸道脂肪吸收的腦-腸軸機制，并確定了靶向該通路的有效藥物葛根素。

【結果部分】

1.DMV調控空腸脂肪吸收及體重增加。

2.葛根素的給藥可抑制DMV活性，并降低空腸脂肪吸收量。

3.葛根素可與GABAA受體的α1亞基結合，從而調節DMV神經元功能。

4.投射至空腸的DMV神經元調控脂肪吸收與體重增加。

5.抑制DMV-迷走神經通路可縮短空腸微絨毛長度，從而降低脂肪吸收。

【結論與討論】

從臨床角度而言，我們證實從葛根根中提取的異黃酮成分葛根素能夠抑制 DMV -迷走神經通路，從而降低脂肪吸收。此外，通過冷凍電鏡分析，我們發現葛根素可與GABRA1受體結合并發揮正變構調節劑作用。在 DMV 模型中刪除Gabra1基因后，葛根素對脂肪吸收的抑制作用完全消失。這些結果表明：葛根素通過結合 GABAA 受體抑制 DMV 神經元活性及脂肪吸收，因此具有作為潛在抗肥胖藥物的潛力。與美國食品藥品監督管理局批準的抗肥胖藥奧利司他（其通過與脂肪酶形成共價鍵阻斷脂肪酶活性來促進脂肪分解）不同，葛根素通過調節 DMV 功能和調控空腸微絨毛來抑制腸道脂肪吸收；而奧利司他則存在肝損傷、脂肪性腹瀉等不良反應。在此方面，葛根素可能成為調節多余脂肪排泄的安全替代方案。因此，有必要開展進一步臨床研究以明確葛根素對人體的治療作用及潛在副作用。綜上，本研究表明：靶向調控 DMV -迷走神經通路以調節腸道脂肪吸收，可能是治療肥胖癥及代謝性疾病的一種潛在策略，并為未來探索腦-腸營養吸收調控機制奠定基礎。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

中醫藥基礎科研技術服務及加群交流：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。