TP53突變會(huì)加速靶向治療耐藥？事實(shí)可能和你想的不一樣

作者：閔

日常里不少病友總會(huì)為自身同時(shí)攜帶TP53等突變而苦惱，不僅擔(dān)心縮短用藥維持的時(shí)間，還羨慕其他病友的基因表型干干凈凈只有EGFR等突變，以至于讓其他有些病友甚至產(chǎn)生自我懷疑，總是覺(jué)得自身的基因檢測(cè)不夠全面，沒(méi)有明確TP53的狀態(tài)。

本人能力有限，不敢妄言能給攜帶TP53突變的病友們定下標(biāo)準(zhǔn)處理方案，希望通過(guò)介紹可以幫助各位更深入了解攜帶TP53突變的影響，給各位選擇下一步治療方案時(shí)提供一點(diǎn)參考。

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TP53突變的影響確實(shí)存在？

TP53基因是一個(gè)抑癌基因，本職工作是發(fā)現(xiàn)異?；虿⑿迯?fù)，防止細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)它發(fā)生突變時(shí)，可能喪失糾錯(cuò)功能，腫瘤就會(huì)找機(jī)會(huì)慢慢萌芽，因此很多癌種里都可能發(fā)現(xiàn)TP53突變。

非小細(xì)胞肺癌也不例外，不少非小細(xì)胞肺癌患者都會(huì)發(fā)現(xiàn)TP53突變，即便是EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)攜帶有TP53共突變。很多病友碰到其他服用靶向藥產(chǎn)生耐藥的病友時(shí)，經(jīng)常會(huì)打聽(tīng)對(duì)方的基因突變情況，發(fā)現(xiàn)有那么一部分病友攜帶有TP53。

隨著遇到耐藥的病友越來(lái)越多，又有一部分確實(shí)攜帶TP53突變，逐漸就產(chǎn)生了一種“攜帶TP53共突變?nèi)菀准铀倌退帯钡恼J(rèn)識(shí)。

這種經(jīng)驗(yàn)認(rèn)識(shí)與一些臨床回顧性研究的結(jié)論一致。2020年一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR+TP53共突變的患者接受靶向治療的中位PFS（即通俗說(shuō)的耐藥時(shí)間）低于僅EGFR突變的患者（12個(gè)月 vs 18個(gè)月）[1]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ALK陽(yáng)性的患者如果同時(shí)攜帶TP53突變，其中位PFS同樣會(huì)短于沒(méi)有TP53的人群[2]。

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特征與特例

TP53作為一種臨床特征，在很多病友眼里它就像是一道催命符，仿佛攜帶有TP53就注定只能吃兩三個(gè)月的靶向藥，從而內(nèi)心更加焦慮。

我用一個(gè)例子做類比，大家應(yīng)該中學(xué)都經(jīng)歷過(guò)所謂“快、慢班”或者“重點(diǎn)班、非重點(diǎn)班”。重點(diǎn)班的平均分通常肯定比非重點(diǎn)班要高，一聽(tīng)說(shuō)誰(shuí)家孩子是重點(diǎn)班的，第一反應(yīng)就是成績(jī)好，這就是“特征”的力量；我們也都知道，每次考試的最終成績(jī)排名并非是重點(diǎn)班的學(xué)生占據(jù)全部靠前的名額，總有些非重點(diǎn)班學(xué)生考的不錯(cuò)，有些超過(guò)重點(diǎn)班的平均分，有些甚至可能擠進(jìn)前列，這就是“特例”的存在。

TP53亦是如此，誠(chéng)然攜帶有TP53是個(gè)不利的特征，但并不意味著就必然只能吃幾個(gè)月的靶向藥，仍然有患者是在中位線之上，甚至相比于那些“干凈”的人群也不遑多讓。

2022年一項(xiàng)研究納入356例EGFR突變陽(yáng)性的患者，其中210例攜帶TP53共突變，146例無(wú)TP53突變（即TP53野生型），兩組的一線治療方式多種多樣，包括單獨(dú)靶向治療、單獨(dú)化療、靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合抗血管生成藥等等。結(jié)果與以往沒(méi)有太大出入，無(wú)TP53組的中位PFS長(zhǎng)于突變組（14.6 vs 10.6）[3]。

這個(gè)結(jié)果沒(méi)有什么問(wèn)題，重點(diǎn)班的均分或者中位分?jǐn)?shù)高于非重點(diǎn)班是應(yīng)該的。然而當(dāng)時(shí)間來(lái)到36個(gè)月，我們可以看到兩組都剩下兩名患者，甚至30個(gè)月的時(shí)候，TP53突變組還有7人，無(wú)突變組反而只剩5人，這就是非重點(diǎn)班的“尖子生”。

這些神奇的特例不是什么科技預(yù)測(cè)，他們就是實(shí)實(shí)在在的病人，只是被記錄在數(shù)據(jù)里，包括我們很多病友群里也有不少攜帶TP53卻仍服用靶向藥兩年三年的病友。

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有沒(méi)有延長(zhǎng)維持時(shí)間的辦法？

如同非重點(diǎn)班的家長(zhǎng)們?yōu)榱颂嵘⒆映煽?jī)會(huì)報(bào)各種提高班、輔導(dǎo)班一樣，攜帶TP53的病友們也希望能有辦法盡量延長(zhǎng)自己用藥維持的時(shí)間，那么有沒(méi)有辦法呢？答案是有的。

2024年一項(xiàng)來(lái)自山東省立醫(yī)院的前瞻性研究給我們提供了思路[4]。他們納入了98例EGFR+TP53同時(shí)突變的患者并分成兩組，一組接受奧希替尼+化療聯(lián)合治療（后稱聯(lián)合組），一組接受奧希替尼單藥治療（后稱單藥組）。

結(jié)果表明，聯(lián)合組的ORR（客觀有效率，即治療后觀測(cè)到腫瘤縮小的人數(shù)比例）略高于單藥組（80.0% vs 71.7%）；聯(lián)合組的中位PFS也略高于單藥組（26.0個(gè)月 vs 20.7個(gè)月），可惜的是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。

他們還進(jìn)一步將這兩組患者按照EGFR L858R和EGFR 19Del細(xì)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶EGFR 19Del的人群中，聯(lián)合組并未展現(xiàn)出對(duì)中位PFS的提升優(yōu)勢(shì)（20.60個(gè)月 vs NR，NR指未達(dá)到）；EGFR L858R的人群中，聯(lián)合組則明顯提升了中位PFS。

這表明即便在攜帶TP53共突變的情況下，EGFR突變點(diǎn)位本身的影響仍然明顯，L858R可能更能從聯(lián)合治療中獲益。

“特例”還是存在的，L858R的人群到了36個(gè)月的時(shí)候，聯(lián)合組還有2人未耐藥，單藥組也有1人未耐藥。這就好像咱們報(bào)輔導(dǎo)班，有些學(xué)生報(bào)了輔導(dǎo)班后成績(jī)提升顯著，有些則沒(méi)啥改變，另外有些學(xué)生不報(bào)輔導(dǎo)班，靠自學(xué)倒也有個(gè)不錯(cuò)成績(jī)，有時(shí)候就是說(shuō)不清原因。

FLAURA2研究是另一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，對(duì)比一線奧希替尼與一線奧希替尼聯(lián)合化療的療效。FLAURA2研究公布的數(shù)據(jù)提示無(wú)論是否合并TP53突變，聯(lián)合組對(duì)比單藥組都可能有PFS獲益，即攜帶TP53的患者選擇聯(lián)合治療可延長(zhǎng)PFS（24.7個(gè)月 vs 13.9個(gè)月），不攜帶TP53突變的患者同樣可以從聯(lián)合治療中獲益；聯(lián)合治療在OS方面的貢獻(xiàn)與之類似。

今年年初匯報(bào)的TOP研究引發(fā)熱議。TOP研究納入的均為攜帶TP53突變的EGFR陽(yáng)性患者，聯(lián)合組以34.0個(gè)月的中位PFS記錄遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先單藥組的15.6個(gè)月。

盡管TOP研究的隨訪數(shù)據(jù)有些難解之謎（奧希替尼中位暴露時(shí)間遠(yuǎn)短于中位PFS），但其目前匯報(bào)的結(jié)果仍然佐證了FLAURA2研究的結(jié)果，也確實(shí)為“攜帶TP53突變的EGFR陽(yáng)性患者可從聯(lián)合治療中獲益”的結(jié)論增添了一定證據(jù)，只是未能證明TP53是聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)人群。

ACROSS2研究也是一項(xiàng)類似的EGFR陽(yáng)性伴抑癌基因（不局限于TP53，包括RB1、APC等等）突變的初治晚期NSCLC患者聯(lián)合化療對(duì)比單藥靶向（阿美替尼）的研究。

該研究在攜帶TP53的人群中得到了與前二個(gè)研究類似的結(jié)論，但中位PFS僅延長(zhǎng)2.3個(gè)月（18.69個(gè)月 vs 16.30個(gè)月），推測(cè)可能與伴隨多種抑癌基因所致；未攜帶TP53的人群中雖然聯(lián)合組的中位PFS也略長(zhǎng)于單藥組（20.90個(gè)月 vs 19.98個(gè)月），但無(wú)顯著差異，只是樣本數(shù)量太少（7個(gè) vs 9個(gè)），結(jié)果仍有待觀測(cè)。

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既然有辦法延長(zhǎng)，為什么不是每個(gè)人患者都執(zhí)行？

凡事都有兩面，靶向聯(lián)合化療也是如此。剛才我們學(xué)習(xí)了EGFR+TP53共突變患者可從靶向+化療的聯(lián)合治療中獲益，延長(zhǎng)治療維持的時(shí)間，但為什么實(shí)際中并非各個(gè)如此呢？

第一個(gè)原因前面已經(jīng)略有提及，TP53是一個(gè)不利特征，但這部分人群里還是有人幸運(yùn)的幾乎不受影響，維持時(shí)間接近甚至超過(guò)很多單一突變的人群。

第二個(gè)原因就在于聯(lián)合治療本身，各位請(qǐng)先思考一個(gè)問(wèn)題，假設(shè)現(xiàn)在各位沒(méi)有EGFR突變，用不了靶向藥，只能接受化療，你們內(nèi)心第一個(gè)真實(shí)想法是什么？

我想很多病友想到的都是能否承受化療的副作用，或者化療傷不傷人等等，這就是需要考慮的第二個(gè)因素——“毒副作用”。

上面山東省立醫(yī)院的研究中沒(méi)有把安全性作為研究目標(biāo)，因此沒(méi)有提及副作用相關(guān)問(wèn)題；FLAURA2研究則發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的副作用發(fā)生率要更高，尤其表現(xiàn)在3級(jí)及以上嚴(yán)重副作用的發(fā)生率上，主要為血液毒性（如白細(xì)胞減少，貧血等等），并且聯(lián)合組由于副作用原因?qū)е轮袛嘀委煹谋壤咏鼏嗡幗M的兩倍（11% vs 6%）。

由此可見(jiàn)，聯(lián)合治療不是只有好處而毫無(wú)缺點(diǎn)，化療該存在副作用在聯(lián)合后一樣存在，1+1在療效方面有提升，在副作用方面也一樣（無(wú)論有無(wú)TP53突變）。

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小結(jié)

TP53突變的存在不是閻王帖，它確實(shí)是一個(gè)不利的臨床特征，但并不會(huì)限定具體個(gè)人的用藥時(shí)間。攜帶這個(gè)標(biāo)簽的病友就好比非重點(diǎn)班的學(xué)生，全班平均成績(jī)不好不代表個(gè)人一定考不出好成績(jī)，而好成績(jī)可以來(lái)自于課外輔導(dǎo)（比如聯(lián)合化療），也可能是個(gè)人能力（比如單藥維持）。

TP53突變無(wú)疑給很多病友帶來(lái)了巨大的心理壓力和擔(dān)憂，為對(duì)抗它的影響，我們可以選擇通過(guò)聯(lián)合化療等方式嘗試延長(zhǎng)靶向藥維持時(shí)間；若各位對(duì)于聯(lián)合后的副作用以及耐藥后沿用靶向藥的機(jī)會(huì)更為擔(dān)心，選擇僅使用靶向藥也談不上錯(cuò)。治療更不是一錘子買賣，二線三線仍然有接受化療或者其他治療的機(jī)會(huì)，說(shuō)不定你還是那個(gè)優(yōu)秀的“特例”呢。

治療需要長(zhǎng)久的堅(jiān)持，追求所謂“最佳”決定無(wú)形中反而會(huì)加重大家的心理負(fù)擔(dān)，與其執(zhí)著于“最正確的”不如根據(jù)個(gè)人情況選擇“最合適的”。我們要客觀的認(rèn)識(shí)攜帶TP53有何種影響，在下一步選擇治療方式時(shí)，根據(jù)自身對(duì)于“延長(zhǎng)靶向藥維持時(shí)間”和“盡量保持體感舒適”兩者之間的取舍而定。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]. Roeper, Julia, et al. "TP53 co-mutations in EGFR mutated patients in NSCLC stage IV: a strong predictive factor of ORR, PFS and OS in EGFR mt+ NSCLC." Oncotarget 11.3 (2020): 250.

[2].Lara-Mejía, Luis, et al. "Impact of concurrent genomic alterations on clinical outcomes in patients with ALK-rearranged NSCLC." Journal of Thoracic Oncology 19.1 (2024): 119-129.

[3] Le,Xiuning, et al. "TP53 co-mutation status association with clinical outcomes in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer." Cancers 14.24 (2022): 6127.

[4].Li, Jixian, et al. "Osimertinib plus Chemotherapy versus Osimertinib for Patients with Advanced NSCLC Concomitant EGFR and TP53 Mutations: A Prospective Cohort Study." (2024).

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