人參活性成分抗衰老再添重磅新證！吉林大學揭示人參皂苷Rg5靶向KAT8-CISD2軸維持線粒體穩態并拮抗衰老

【寫在前面】：本期推薦的是由吉林大學生命科學學院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示人參皂苷Rg5靶向KAT8-CISD2軸維持線粒體穩態并拮抗衰老。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Ginsenoside Rg5 targets the KAT8-CISD2 axis to maintain mitochondrial homeostasis and antagonize senescence

背景

線粒體是細胞能量代謝的核心調節因子，其功能障礙驅動細胞衰老。CISD2是一種線粒體外膜蛋白和長壽基因，隨著年齡的增長而下降，突顯了其在細胞衰老中的作用；然而，其翻譯后修飾（PTMs）如何調節細胞衰老仍然知之甚少。

目的

本研究旨在闡明人參皂苷Rg5作為組蛋白乙酰轉移酶KAT8活性的調節因子，調節CISD2-PTM從而發揮抗衰老作用的分子機制。

方法

使用基于SILAC的乙酰基蛋白質組學，CISD2被鑒定為KAT8/MSL乙酰轉移酶復合物的底物。通過共免疫沉淀、GST下拉、環己酰亞胺追逐和蛋白質穩定性測定來檢測KAT8和CISD2之間的相互作用。使用體外賴氨酸乙酰轉移酶測定、修飾特異性抗體和定點突變評估KAT8介導的CISD2乙酰化。通過比較CISD2野生型和K74突變型細胞系，使用一系列檢測方法，包括ROS產生、JC-1染色、ATP測量、SA-β-Gal染色和線粒體形態分析，評估了CISD2乙酰化對線粒體穩態的功能影響。使用細胞熱位移分析（CETSA）、Rg5-PEGA下拉、競爭性結合分析和紫外吸收光譜研究了Rg5和KAT8之間的相互作用。通過mys-2（KAT8同源物）和cisd-1（CISD2同源物）的遺傳耗竭，對秀麗隱桿線蟲的進化保護進行了評估。在CISD-1和/或MYS-2 RNAi后，對衰老細胞和秀麗隱桿線蟲的線粒體功能（JC-1、DCFH-DA、mtDNA含量和ATP水平）和細胞衰老（SA-β-Gal染色、EdU摻入和CCK-8測定）進行了評估。

結果

我們首次證明KAT8/MSL復合物在K74處乙酰化CISD2，從而阻止STUB1介導的K105泛素化和降解。重要的是，K74處CISD2的乙酰化可以保持線粒體穩態，增強細胞對氧化應激和衰老的抵抗力。在秀麗隱桿線蟲中，MYS-2和CISD-1的同時敲除會加劇線粒體功能障礙并縮短壽命。此外，人參皂苷Rg5直接與KAT8結合，促進K74位點的CISD2乙酰化，維持線粒體穩態，并緩解細胞和線蟲中與衰老相關的表型。

結論

這項研究表明，KAT8介導的K74處CISD2乙酰化通過抑制泛素介導的降解來維持線粒體穩態，這是抵抗細胞衰老的關鍵機制。人參皂苷Rg5作為KAT8激動劑靶向并激活該途徑，從而為抗衰老干預提供了一種新的策略。

圖文摘要

【前言】

細胞衰老是一種應激或生理誘導的狀態，其特征是不可逆的細胞周期阻滯、衰老相關因子的分泌、大分子損傷和代謝重編程。這種重編程的一個標志是線粒體功能障礙，表現為線粒體膜電位降低、活性氧（ROS）產生增加、質子泄漏、線粒體融合和分裂受損以及三羧酸（TCA）循環代謝物水平降低。這種功能障礙是由線粒體穩態受損引起的，包括生物發生、線粒體吞噬和線粒體動力學的改變，累積的損傷進一步加劇了這種下降。應激誘導的衰老還涉及線粒體功能障礙，其特征是ROS產生增加、超氧化物過量產生和膜電位崩潰，通常與線粒體DNA（mtDNA）損傷有關。

人參皂苷是一種獨特的三萜皂苷，是人參的主要生物活性成分。其中，人參皂苷Rg5（Rg5）是人參蒸煮過程中產生的衍生物，具有特別值得注意的藥理特性。先前的研究表明，Rg5具有抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病、保肝和心臟保護作用。此外，Rg5已被證明對線粒體穩態具有潛在的保護作用。例如，在脂多糖誘導的急性肝損傷模型中，Rg5被證明可以通過增強線粒體功能來抑制鐵下垂，從而保護肝臟。此外，另一項研究表明，Rg5通過調節線粒體動力學，在輻射暴露下保持內皮屏障的完整性。盡管有這些發現，Rg5在調節細胞衰老中的作用仍然知之甚少。

在這項研究中，我們證明KAT8介導的CISD2乙酰化對于維持CISD2蛋白水平、維持線粒體穩態和對抗細胞衰老至關重要。此外，我們確定人參皂苷Rg5是一種靶向KAT8-CISD2軸以抑制細胞衰老的藥理學藥物。這些發現為CISD2在衰老過程中的作用提供了新的見解，并為抗衰老療法的發展提供了新視角。

【結果部分】

1.CISD2是受KAT8/MSL復合物調控的潛在靶點。

2.KAT8/MSL復合物結合并乙酰化CISD2。

3.KAT8在K74處對CISD2的乙酰化調節CISD2蛋白的穩定性。

4.KAT8介導的CISD2在K74處的乙酰化通過K105位點調節其泛素化降解。

5.KAT8介導的CISD2在K74上的乙酰化對線粒體穩態至關重要。

6.CISD2-K74的乙酰化增強細胞增殖并對抗細胞衰老。

7.MYS-2和CISD-1協同調節秀麗隱桿線蟲衰老過程中的線粒體穩態。

8.人參皂苷Rg5靶向KAT8-CISD2軸。

9.人參皂苷Rg5通過KAT8-CISD2軸延緩衰老。

【結論與討論】

總之，我們的研究表明，KAT8介導的K74處CISD2乙酰化對于線粒體穩態和對抗細胞衰老至關重要。KAT8的損失降低了CISD2乙酰化和蛋白質穩定性，而人參皂苷Rg5增強了KAT8的活性，促進了CISD2的乙酰化和對抗衰老。這些發現確立了KAT8-CISD2軸是衰老的關鍵調控途徑，并確定Rg5是治療與年齡相關疾病的潛在藥物。

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