不止是代謝廢物，還促癌！浙大團隊發(fā)現(xiàn)：乳酸能直接抑制免疫哨兵STING，促進腫瘤免疫逃逸

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

癌細胞即使在氧氣充足條件下，也傾向于通過糖酵解獲取能量，大量消耗葡萄糖并產(chǎn)生乳酸。長期以來，乳酸被視為單純的代謝廢物。但近年來研究顯示，乳酸不僅是能量代謝的產(chǎn)物，還具有多種生物學(xué)功能，能夠直接參與免疫調(diào)節(jié)。

cGAS-STING信號通路，是識別胞質(zhì)DNA并啟動先天免疫反應(yīng)的核心通路，當細胞質(zhì)中出現(xiàn)不該存在的DNA（如病毒、DNA損傷等）時，cGAS合成信使分子cGAMP，激活STING蛋白，進而啟動I型干擾素等免疫因子的表達，觸發(fā)抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

然而，在腫瘤細胞中，盡管存在大量胞質(zhì)DNA，STING激動劑在臨床試驗中卻未顯示出強效的抗腫瘤效果。這提示，腫瘤細胞存在某種機制，能夠抑制cGAS-STING信號。

2026年6月30日，浙江大學(xué)呂志民教授等人，在免疫學(xué)頂級期刊"Immunity"上發(fā)表了一篇題為" Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion "的學(xué)術(shù)論文。

研究顯示，腫瘤有氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸，可直接結(jié)合并抑制先天免疫傳感器STING，從根源是抑制機體抗腫瘤先天免疫，促進腫瘤免疫逃逸。

同時，這一抑制作用不僅在腫瘤細胞中發(fā)生，乳酸還會抑制CD8+殺傷T細胞的STING通路，表明乳酸在腫瘤微環(huán)境中廣泛抑制先天免疫應(yīng)答。

圖源：參考文獻

在這項研究中，研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖和外源乳酸均可顯著抑制STING通路激活，表現(xiàn)為TBK1、STING和IRF3的磷酸化水平下降，以及干擾素β及趨化因子CXCL10表達減少。

進一步通過生化實驗證實，乳酸是STING的天然配體，能夠直接結(jié)合STING，且結(jié)合位點正是cGAMP的結(jié)合位點，與cGAMP競爭同一結(jié)合區(qū)域，從而有效阻斷了STING下游信號。

對腫瘤細胞產(chǎn)生乳酸的上游機制分析發(fā)現(xiàn)，皮生長因子受體（EGFR）激活后，誘導(dǎo)丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化乳酸脫氫酶A（LDHA），顯著提高LDHA的酶活性，驅(qū)動乳酸產(chǎn)生。

功能實驗顯示，敲低LDHA，或LDHA S161位點突變，可顯著降低乳酸，并恢復(fù)STING通路活性。

在腫瘤小鼠模型中，LDHA敲低可顯著抑制腫瘤生長，且在免疫正常小鼠中抑癌效果更強，同時，伴隨CD4+、CD8+ T細胞浸潤和活化增強。

值得注意的是，使用PKM2特異性抑制劑PKM2-IN-1處理腫瘤小鼠模型，可顯著降低腫瘤乳酸水平、恢復(fù)STING活性、增強CD8+ T細胞抗腫瘤免疫，并顯著延長生存期。重要的是，與抗PD-1抗體聯(lián)合治療，具有協(xié)同抗腫瘤效果，且治療效果完全依賴于STING通路激活。

圖源：參考文獻

最后，研究團隊還分析了60例人膠質(zhì)母細胞瘤組織樣本，發(fā)現(xiàn)LDHA S161位點磷酸化水平升高，與STING通路活性降低、CD8+ T細胞浸潤減少、生存期縮短顯著相關(guān)。

綜上，這項研究首次揭示了乳酸作為STING的直接配體，通過競爭性抑制cGAMP結(jié)合而阻斷先天免疫激活的全新機制。在治療角度上，靶向PKM2可降低腫瘤乳酸水平、恢復(fù)STING活性，聯(lián)合抗PD-1抗體，可進一步提升療效。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.06.004

助力醫(yī)學(xué)研究高質(zhì)量發(fā)展，推動醫(yī)療科技創(chuàng)新轉(zhuǎn)化！

研究設(shè)計|課題申報|數(shù)據(jù)挖掘|統(tǒng)計分析

生信分析|選題指導(dǎo)|寫作指導(dǎo)|評審指導(dǎo)

選刊投稿指導(dǎo)|研究項目指導(dǎo)|定制化培訓(xùn)

定制化研究設(shè)計|真實世界研究（RWS）實施

致力于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最前沿、最有趣的科研進展。

醫(yī)諾維，一站式科研平臺，助力醫(yī)學(xué)科研成功轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)載、進群、宣傳成果、課題組招聘、合作推廣等，請?zhí)砑有【帲⒚鱽硪狻?/p>

（請注明來意）