《細(xì)胞》：抗癌療法新升級(jí)！它有望深入腫瘤內(nèi)部，長(zhǎng)久發(fā)揮“殺癌”作用

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法是近年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要突破之一，它通過基因改造，為患者自身的T細(xì)胞裝上了特殊的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，使其能精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊表達(dá)特定抗原的癌細(xì)胞。

目前，CAR-T療法已經(jīng)在血液腫瘤治療中取得了巨大成功。它在應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤時(shí)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。實(shí)體瘤內(nèi)部形成一個(gè)免疫抑制的“微環(huán)境”，會(huì)限制T細(xì)胞的進(jìn)入并抑制其功能。此外，T細(xì)胞過度和持久激活有時(shí)會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用。

為了解決這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們將目光投向了免疫系統(tǒng)的另一支重要力量——巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞擅長(zhǎng)吞噬病原體、細(xì)胞碎片，并能深入滲透到各種組織中，包括腫瘤內(nèi)部。因此，用CAR技術(shù)改造巨噬細(xì)胞，使其成為能特異性識(shí)別并吞噬腫瘤細(xì)胞的“CAR-巨噬細(xì)胞”，成為治療實(shí)體瘤的一個(gè)極具前景的方向。

但這項(xiàng)技術(shù)面臨一個(gè)特殊瓶頸，無論是從患者血液中分離的單核細(xì)胞，還是體外培養(yǎng)的成熟巨噬細(xì)胞，都難以在體外大量擴(kuò)增，這限制了CAR-巨噬細(xì)胞療法的規(guī)模化生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上的研究，為解決上述難題提供了新的思路。來自南加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，沒有選擇直接改造終末分化的巨噬細(xì)胞，而是把目光投向了更早期的粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞。

相較于已經(jīng)“定型”的終末巨噬細(xì)胞，粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞處于造血分化的更早階段，不僅保留了強(qiáng)大的增殖潛能，還具備分化為多種髓系免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的靈活性。

該研究團(tuán)隊(duì)通過大規(guī)模的化學(xué)分子篩選，成功開發(fā)出兩種不含血清和動(dòng)物源成分的“無飼養(yǎng)層”培養(yǎng)體系。這些培養(yǎng)體系能夠支持從臍帶血、骨髓或外周血中分離出的粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期、大規(guī)模的擴(kuò)增，且細(xì)胞在數(shù)月內(nèi)能保持其“干性”和分化潛能。

研究進(jìn)一步揭示了這套培養(yǎng)體系的深層機(jī)理。他們發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)關(guān)鍵小分子SKL2001的靶點(diǎn)是髓過氧化物酶。抑制該酶的活性，能夠解除對(duì)祖細(xì)胞增殖的“剎車”作用，從而解鎖其持續(xù)增殖的能力。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

擁有了可穩(wěn)定擴(kuò)增的祖細(xì)胞“種子”后，研究團(tuán)隊(duì)采用基因工程技術(shù)，為其裝上靶向腫瘤的嵌合抗原受體。其中一個(gè)能識(shí)別在B細(xì)胞白血病表面表達(dá)的CD19和一個(gè)能識(shí)別在多種實(shí)體瘤，如乳腺癌中高表達(dá)的HER2。隨后，他們通過病毒載體將其導(dǎo)入擴(kuò)增的粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞中。

實(shí)驗(yàn)證明，這些經(jīng)過基因改造的祖細(xì)胞在輸入免疫缺陷小鼠體內(nèi)后，能夠成功歸巢至骨髓微環(huán)境，并長(zhǎng)期分化產(chǎn)生大量具有抗腫瘤活性的CAR-巨噬細(xì)胞。在白血病和卵巢癌的動(dòng)物模型中，這類特殊的CAR-巨噬細(xì)胞療法顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了生存期。

此外，研究研發(fā)了一種名為“CAR-Fc”的新型嵌合抗原受體。CAR-Fc受體在發(fā)揮常規(guī)的導(dǎo)航功能之外，還能夠招募更多的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，共同參與對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬、攻擊。在淋巴瘤和乳腺癌小鼠模型中，CAR-Fc改造的祖細(xì)胞療法展現(xiàn)出了遠(yuǎn)超傳統(tǒng)CAR療法的抑瘤效果和生存期延長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究將粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞作為新的細(xì)胞療法基礎(chǔ)，并克服了體外擴(kuò)增的挑戰(zhàn)。這一策略為開發(fā)更有效的下一代細(xì)胞免疫療法，特別是針對(duì)實(shí)體瘤的治療，帶來了新的希望。

參考資料：

[1] Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.043

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