上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法已經顯著改變血液腫瘤治療格局，部分患者實現腫瘤完全緩解。然而，臨床長期隨訪發現，部分患者在CAR-T細胞快速擴增后仍會出現細胞數量下降、功能衰退甚至疾病復發，原因之一在于CAR-T細胞在體內無法長期存活。長期以來，造成這一現象的機制仍不清楚。
2026年6月10日，浙江大學黃河、錢鵬旭、胡永仙、王東睿等研究人員在"Nature Cancer"期刊上發表了一篇題為" Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy "的研究論文。
研究顯示，鐵介導的鐵死亡是導致CAR-T細胞功能衰退、抗癌療效下降的核心機制，此外，使用鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1抑制脂質過氧化，或敲除ACSL4，可顯著改善CAR-T細胞的存活和抗腫瘤活性，為提升CAR-T細胞抗癌療效提供了理論依據與可行策略。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊首先分析了接受CAR-T治療的多發性骨髓瘤和急性淋巴細胞白血病患者的外周血樣本，發現一個關鍵臨床現象，CAR-T細胞在輸注后會經歷快速擴增期，隨后進入數量下降的“衰減期”，而此時患者體內血清鐵水平顯著升高，CAR-T細胞也呈現出鐵過載、脂質過氧化增加等典型的鐵死亡特征。
進一步分析發現，血液中過量鐵會大量蓄積于CAR-T細胞內，通過增加線粒體ROS和ACSL4激活驅動的脂質過氧化，誘導CAR-T細胞鐵死亡，最終導致CAR-T細胞功能衰退、抗癌療效下降。
基于此，研究團隊開展了干預實現，通過經典鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1抑制脂質過氧化，或敲除ACSL4基因，可顯著改善CAR-T細胞的存活、維持記憶樣表型和抗腫瘤活性。
在動物模型中，Ferrostatin-1能顯著增強CAR-T抗腫瘤能力，并延長動物生存期；敲除ACSL4基因的CAR-T細胞持久性、腫瘤殺傷能力更優，顯著提升實體瘤動物模型完全緩解率。
研究機制圖
此外，研究還指出，對比藥物干預，基因編輯靶向ACSL4可實現長效防護，規避長期全身用藥可能帶來的副作用，臨床應用優勢更為突出。
研究強調，鐵是T細胞增殖、線粒體代謝的必需元素，過度剝奪鐵會直接損傷CAR-T正常生理功能，靶向鐵死亡下游脂質過氧化通路，而非單純調控鐵含量，才是安全有效的干預思路。
總之，這項研究不僅揭示了CAR-T細胞功能衰退、抗癌療效下降的核心機制，還提出了提高CAR-T療效的關鍵干預靶點，為優化CAR-T細胞制備工藝、提升臨床療效提供了理論依據和干預策略。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01187-2
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