WCN&SCM大會：替那帕諾引領高磷血癥從"降磷"邁向"以患者為中心"的綜合管理

導讀

高磷血癥是慢性腎臟病（CKD）尤其是透析患者中常見且極具臨床挑戰性的并發癥之一。既往研究顯示，CKD患者血磷升高與全因死亡風險和心血管死亡風險顯著相關1。傳統降磷治療主要依賴磷結合劑（PBs），但臨床實踐中普遍存在血磷達標率低、胃腸道不良反應多、藥片負擔重、患者依從性差等問題2-5。因此，探索新的降磷機制與治療模式，已成為慢性腎臟病礦物質與骨代謝異常（CKD-MBD）領域的重要方向。

替那帕諾（tenapanor）作為一種新型鈉/氫交換蛋白3（NHE3）抑制劑，通過調控腸道旁細胞磷吸收實現降磷6。近年來，多項研究不斷拓展其在CKD患者中的應用價值7-9。在2026年世界腎臟病大會（WCN 2026）以及2026年美國國家腎臟基金會春季臨床會議（NKF SCM 2026）上，多項圍繞替那帕諾機制、療效、安全性以及真實世界應用的研究結果發布，進一步豐富了其循證證據體系。

值得關注的是，鹽酸替那帕諾片已納入 2025 年國談藥品目錄，進一步提升了創新降磷治療的可及性與患者可負擔性，為高磷血癥長期規范化管理提供堅實保障。

機制再深入

替那帕諾通過下調MLC2表達

抑制細胞旁磷酸鹽吸收

膳食中的磷酸鹽在小腸主要通過兩種途徑吸收：跨細胞途徑（主動轉運）和細胞旁途徑（被動擴散）。跨細胞途徑在腸道腔內磷酸鹽濃度較低時即達到飽和，而細胞旁途徑是膳食磷酸鹽吸收的主要途徑。替那帕諾作為全球首個磷吸收抑制劑，可抑制鈉氫交換蛋白3（NHE3），減少質子分泌，引起緊密連接蛋白的構象變化，從而影響細胞旁途徑，抑制磷酸鹽的吸收6。然而，具體的分子調控機制一直未被闡明。

本屆WCN大會上，一項機制研究（WCN26-AB-6479）通過分離小腸上皮細胞進行蛋白質印跡分析，系統探究了細胞旁途徑磷酸鹽吸收的分子機制10。該研究發現，claudins蛋白并非關鍵靶點——替那帕諾未改變主要claudins蛋白的水平（圖1），且在MDCK細胞中替那帕諾未改變磷酸鹽的通透性（圖2）。此外，替那帕諾降低了肌球蛋白輕鏈（MLC）水平，并減少了MLC的磷酸化（圖3）。而MLC是肌球蛋白II型的關鍵調節亞基，其磷酸化激活可導致細胞骨架收縮，這種收縮會“拉扯”緊密連接，導致細胞旁屏障功能受損，即通透性增加。

圖1 替那帕諾未改變主要claudins蛋白水平

注：MDCK細胞：Madin-Darby Canine Kidney是一種源自?犬腎臟?的哺乳動物細胞

圖2 替那帕諾未改變MDCK細胞中磷酸鹽的通透性

圖3 替那帕諾可顯著降低MLC及其磷酸化水平

上述結果表明，替那帕諾通過降低空腸上皮中MLC2的表達、經由滲漏途徑而非claudin選擇性“孔道”途徑，調節肌球蛋白依賴性細胞旁動力學，從而抑制腸道磷酸鹽吸收。該研究從分子層面揭示了替那帕諾調控細胞旁磷轉運的具體路徑，為理解其降磷作用提供了關鍵的理論依據。

臨床獲益確切

替那帕諾可顯著降低血磷水平

長期應用無營養不良風險，安全性良好

替那帕諾自進入臨床研究以來，其降磷療效已在多項III期RCT中得到證實。國內外多項臨床研究結果均表明，無論是單藥治療還是與磷結合劑聯合使用，替那帕諾均能顯著降低透析患者的血清磷水平7-9。

今年WCN 2026上發布的一項系統綜述與薈萃分析（WCN26-AB-2363）進一步豐富了替那帕諾的循證證據鏈11。研究者檢索了Pubmed、Embase和Cochrane等數據庫，共納入10項RCT研究，旨在評估替那帕諾對透析高磷血癥患者的影響，包括對血清電解質水平的影響及不良事件的發生，其研究結果顯示（圖4）：

• 替那帕諾可顯著降低血磷水平（MD -1.34 mg/dL，95%CI -1.78～-0.91，P＜0.00001）和血鈉水平（MD -0.99 mmol/L，P＜0.00001），對血鈣及碳酸氫鹽水平影響不顯著；

• 替那帕諾安全性良好，盡管腹瀉發生率增加（RR 4.13，95% CI 3.23~5.26），但導致治療中止的不良事件分析未顯示統計學顯著性差異。

圖4 替那帕諾可顯著降低透析高磷血癥患者的血磷水平

在高磷血癥長期管理中，除降磷療效外，電解質穩態與營養狀態同樣至關重要。NKF SCM 2026公布的一項事后分析（壁報編號：G-353）對此進行了探討。該分析匯集了兩項開放標簽研究——NORMALIZE研究（NCT03988920）與OPTIMIZE研究（NCT04549597）數據，共納入 229 例已接受至少1劑替那帕諾治療的透析患者，系統評估了替那帕諾對血清電解質及特定營養生物標志物的長期影響12。研究結果發現：

• 替那帕諾無論單藥應用還是聯合磷結合劑，均具有長期穩定降磷能力。NORMALIZE 研究顯示，單獨使用替那帕諾，或替那帕諾聯合司維拉姆治療18個月，受試者血清磷水平較基線值下降；OPTIMIZE研究中，替那帕諾聯合司維拉姆或其他磷結合劑治療26周，血清磷水平同樣顯著下降。

• 無論單獨使用替那帕諾，還是聯合磷結合劑用藥，受試者多項血清電解質水平自基線至治療終點均未出現具有臨床意義的改變（除氯離子、鎂離子外，其余指標P均＞0.05）。
  

• 替那帕諾不影響患者營養狀態。NORMALIZE 研究與 OPTIMIZE 研究結果均顯示，受試者血清白蛋白水平未發生具有臨床意義的波動，提示治療期間患者營養狀況無明顯改變。

圖5 完成NORMALIZE研究的患者，血清電解質（圖A~F）及白蛋白（圖G）的月均濃度（標準誤差）隨時間的變化

圖6 完成OPTIMIZE研究A、B部分（隊列1與隊列2）的替那帕諾治療患者，血清電解質（圖A~F）及白蛋白（圖G）的平均濃度（標準誤）隨時間的變化

• 替那帕諾整體安全性良好，腹瀉是最常見不良反應，但多數為輕中度。此外，受試者體重與血壓未見明顯異常變化，與其他電解質紊亂相關的不良事件被認為與研究藥物無關。

新方向探索

替那帕諾可顯著降低腹膜透析

合并高磷血癥患者血壓

替那帕諾通過NHE3抑制作用的機制理論上表明，其通過降低腸道鈉吸收影響體液動力學。然而，關于其對血流動力學影響的臨床證據仍有限。WCN 2026報告的一項前瞻性觀察研究（WCN26-AB-2713），評估了替那帕諾對腹膜透析（PD）患者體液動力學及血壓的影響13。該項研究納入了10例新接受替那帕諾治療的PD合并高磷血癥患者，采用多頻生物電阻抗分析儀在基線期及替那帕諾治療開始后1個月、3個月時進行體成分檢測，以評估各項參數變化。研究結果發現：

• 一過性體液容量減少：在1個月隨訪時觀察到體內總水分（TBW）（p=0.02）、細胞內水分（ICW）（p=0.02）和細胞外水分（ECW）（p=0.02）出現一過性降低。然而，所有參數在3個月隨訪時均恢復至基線水平。

• 血壓顯著下降：與此形成鮮明對比的是，血壓呈現持續顯著下降。收縮壓從基線時的139.2±14.2 mmHg降至3個月時的127.8±9.8 mmHg（p=0.03），舒張壓從83.5±12.0 mmHg降至76.8±10.0 mmHg（p=0.04）。

圖7 治療干預前后血壓及血磷濃度的變化

研究者指出，替那帕諾的降壓效應提示其作用機制可能涉及體液量短暫減少以外的其他因素。但由于本研究樣本量較小，需開展更大規模、更長期的研究以驗證該假說。

SDM模式下的高磷血癥管理

替那帕諾可降低藥片負擔

促進患者主動參與且不良反應可控

高磷血癥治療困境不僅在于藥物，還在于長期依從性管理。磷結合劑治療常因藥物負擔過重導致多重用藥及治療依從性差。在常規透析實踐中，提高用藥依從性與促進患者參與度已成為優質護理的關鍵要素。WCN 2026大會上公布的一項研究（WCN26-AB-6297），將共享決策（SDM）理念引入高磷血癥管理。研究納入32例維持性血液透析患者，通過醫患共同決策模式，引導患者參與降磷方案選擇14。研究結果發現：

圖8 SDM理念融入高磷血癥管理實踐模式

• 患者主動參與明顯增加：替那帕諾啟動模式經歷了從"醫師建議"到"患者主動申請"的演變，反映了患者參與度的顯著轉變。替那帕諾的使用始于16例患者主動申請及16例醫師建議的病例，該流程最初由醫師主導，隨著科室內認知水平的提升，逐漸轉變為患者主動申請。患者表示對治療的合理性有了更深入的理解。患者主動發起的藥物相關討論頻率增加，且透析室內的溝通機制得到改善。

圖9 SDM的演變：從醫生主導到患者主導

• 藥片負擔顯著下降：替那帕諾引入后，磷結合劑片劑的總使用量呈現下降趨勢，反映患者用藥負擔減輕，且平均血磷水平保持穩定。

圖10 磷結合劑片劑用藥負擔減輕

• 不良反應可實現患者自我管理：7例患者發生（22%）輕度腹瀉，所有病例均成功實現自我管理且未中斷治療。患者描述在管理不良反應方面具有控制感，能夠獨立調整瀉藥劑量，無患者因腹瀉停藥。

圖11 不良反應可實現患者自我管理

該研究證實，將SDM融入常規教育實踐，有效整合了透析護理中的信息傳遞、患者動機與決策制定。除鹽酸替那帕諾作為簡化磷酸鹽管理的實用選擇所具有的藥理學優勢外，該模式還促進了患者與醫護人員之間的相互理解與信任。

結語與展望

隨著CKD-MBD研究的不斷深入，高磷血癥的管理理念正在從“單純降低血磷”逐漸轉向“長期綜合管理”與“以患者為中心治療”。替那帕諾作為首個以旁細胞磷轉運為靶點的NHE3抑制劑，其最大的臨床意義在于突破了傳統“磷結合”思路，從腸道磷吸收機制層面實現干預。WCN 2026公布的多項研究進一步表明，替那帕諾不僅能夠穩定降低血磷水平，還在長期電解質穩態維持、藥片負擔減少、患者依從性提升以及真實世界管理模式優化等方面展現出獨特價值。

總體而言，WCN 2026及SCM 2026上發布的系列研究，從作用機制、臨床療效、長期管理等多個維度，共同夯實了替那帕諾的綜合應用優勢。未來，隨著更多長期結局研究、真實世界研究以及聯合治療策略研究的開展，替那帕諾有望進一步提升其在CKD-MBD綜合管理中的臨床地位，并為透析患者帶來更加精準、簡化且可持續的治療方案。

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