基于納米藥物的新型“T+A”栓塞乳劑靶向血管生成-免疫耐受軸，破解肝癌TACE治療抵抗

【中文題目】

基于納米藥物的新型“T+A”栓塞乳劑靶向血管生成-免疫耐受軸，破解肝癌TACE治療抵抗

【簡要介紹】

近日，廈門大學劉剛教授、華僑大學程紅偉副教授在《Biomaterials》期刊上發表了題為“Regorafenib and R837 Nanoparticle-Stabilized Pickering Emulsions Overcome the Angiogenesis-Immune Tolerance Axis in Transarterial Chemoembolization”的研究論文。經動脈化療栓塞（TACE）是中晚期肝細胞癌的核心局部治療手段，但臨床仍面臨栓塞制劑穩定性不足、栓塞后腫瘤微環境出現缺氧反彈、異常血管生成與免疫耐受共生等關鍵瓶頸，共同構成“血管生成-免疫耐受軸”，導致治療抵抗與遠期療效受限。為此，本團隊開發了一種由瑞戈非尼（Regorafenib）與R837共同組裝的新型納米藥物穩定Pickering乳液體系（PERR），系統突破傳統 TACE 的多重局限。研究采用超臨界二氧化碳輔助技術，制備無載體純藥物納米晶，無需外源載體與表面活性劑，直接以納米藥物作為穩定劑構建碘油 Pickering 乳液，顯著提升栓塞結構穩定性與藥物控釋性能，有效解決傳統乳劑相分離、藥物突釋、局部滯留差等問題。機制層面，PE-RR實現雙重協同調控：瑞戈非尼作為多靶點激酶抑制劑，可強效阻斷HIF-1α/VEGF信號軸，抑制栓塞后缺氧驅動的異常血管生成，改善腫瘤血管紊亂；R837作為TLR7激動劑，激活固有免疫與適應性免疫，促進樹突狀細胞成熟、驅動腫瘤相關巨噬細胞M2向M1極化、激活CD8?細胞毒性T細胞，逆轉免疫抑制微環境。二者協同打破血管生成與免疫耐受的惡性循環。同時，該體系可誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡（ICD），增強腫瘤抗原釋放與免疫識別，提升局部免疫激活水平。在動物模型中，PE-RR不僅顯著增強栓塞抑瘤效果，還可有效增敏PD-1免疫檢查點抑制劑治療，促進抗腫瘤免疫記憶形成。該策略將高效栓塞、抗血管生成、免疫激活與免疫治療增敏有機整合，為克服TACE術后耐藥、提高肝癌綜合治療效果提供了可轉化的全新策略（圖1）。

圖1: 多功能 PE-RR 乳劑的制備及肝癌 TACE 治療機制圖

【研究內容】

本研究構建的PE-RR納米穩定Pickering乳液采用超臨界流體輔助納米結晶聯合超聲乳化策略，將瑞戈非尼（Reg）與R837兩種無載體純藥物納米晶協同組裝于碘油界面，在溫和條件下快速形成均勻穩定的油包水型栓塞乳液，展現出優異的結構穩定性與藥物協同裝載特性。其形成的致密納米顆粒界面膜主要依靠藥物納米晶自身的表面活性與界面吸附作用維持，從而賦予體系出色的物理穩定性、顯著的藥物緩釋行為以及良好的可注射性與栓塞適配性，滿足經動脈化療栓塞對制劑穩定性、局部滯留與藥物控釋的多重臨床需求（圖2）。

圖2：無載體瑞戈非尼/R837納米粒的制備及其 Pickering 乳液的理化表征

隨后在小鼠皮下肝癌模型中開展的體內實驗表明，PE-RR介導的局部治療能夠顯著抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠生存期，其療效明顯優于傳統碘油栓塞及單藥對照組。免疫熒光及組織學分析顯示，PE-RR治療可有效抑制腫瘤增殖、誘導腫瘤細胞凋亡，并顯著降低腫瘤微環境中血管生成標志物 VEGF、CD31的表達。進一步研究發現，PE?RR可通過瑞戈非尼抑制 HIF-1α/VEGF信號通路以阻斷異常血管生成，并通過R837激活TLR7信號誘導免疫原性細胞死亡，增強腫瘤微環境中CD4?和CD8?效應T細胞的浸潤，同時驅動腫瘤相關巨噬細胞由促腫瘤的M2型向抗腫瘤的M1型極化，逆轉免疫抑制表型（圖3）。

圖3：PE-RR單針治療顯著抑制肝癌生長并激活抗腫瘤免疫

進一步對PE-RR納米穩定Pickering 乳液的體內治療效果驗證表明，PE-RR在經動脈化療栓塞治療中展現出顯著的腫瘤抑制與免疫激活能力。在小鼠原位肝癌模型中，該乳液可通過肝動脈介入精準作用于腫瘤供血血管，實現靶向栓塞治療。MRI影像與腫瘤生長曲線顯示，PE-RR治療可顯著延緩腫瘤進展，其療效明顯優于傳統碘油栓塞及單藥對照組。此外，流式分析、細胞因子檢測與組織學染色結果顯示，PE-RR治療后，腫瘤微環境中CD4?、CD8?效應T細胞比例顯著升高，Treg細胞比例明顯降低，血清中 IFN-γ、TNF-α、IL-6等促炎細胞因子水平顯著上調；同時，腫瘤組織中 VEGF、CD31等血管生成標志物表達下降，TUNEL 陽性凋亡細胞數量明顯增加（圖4）。

圖4：PE-RR 介導的 TACE 治療對原位肝癌的抑制作用

綜上，本研究構建了一種無載體納米晶穩定的 Pickering 乳液栓塞平臺（PE-RR），融合了抗血管生成、免疫佐劑激活及聯合免疫治療增敏等多重治療機制。該乳液不僅具備優異的栓塞穩定性與局部滯留性能，可有效阻斷腫瘤供血并抑制再通風險，同時通過重塑腫瘤微環境顯著增強了系統性抗腫瘤免疫應答。作為一種集成化的介入免疫協同治療策略，PE-RR 為肝癌的 TACE 聯合免疫治療提供了有前景的技術路徑與轉化潛力。

【研究亮點】

1.制劑技術創新：采用超臨界流體技術制備無載體純藥物納米顆粒，避免了外源性載體可能帶來的生物相容性和毒性風險，提高了臨床轉化潛力。

2.栓塞體系革新：構建了納米顆粒穩定的Pickering乳液作為栓塞劑。與傳統乳液相比，該體系利用藥物納米顆粒本身作為穩定劑，顯著提高了栓塞的物理穩定性和藥物的可控釋放性能，解決了傳統碘油化療乳劑易分離、藥物突釋的問題。

3.治療理念突破：首次提出并驗證了通過局部栓塞同時靶向“血管生成-免疫耐受軸” 來克服TACE抵抗。該策略不是單獨應對血管或免疫問題，而是通過雙藥協同，從機制上聯動調控，實現血管正常化和免疫重編程。

4.聯合治療新策略：研究表明，這種局部栓塞治療（PE-RR）能夠為全身性的免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）治療創造有利的微環境，提升免疫治療的響應率，為肝癌的聯合治療提供了新思路。

文章信息：

Peng Y, Liu H, Yang L, Wu X, Fan J, Liang X, Cao L, Miao M, Chen H, Teng M, Li Z, Liu G, Cheng H, Regorafenib and R837 Nanoparticle-Stabilized Pickering Emulsions Overcome the Angiogenesis-Immune Tolerance Axis in Transarterial Chemoembolization, Biomaterials, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124317.

【作者信息】

通訊作者

程紅偉：華僑大學材料科學與工程學院副教授。研究方向主要集中在超分子自組裝材料的轉化醫學研究。以第一或通訊作者（含共同）在Adv. Mater.等國際期刊上發表論文五十余篇，總影響因子超500，其中IF > 10的有17篇（H因子31，ESI高被引論文7篇）。相關研究成果獲國家專利授權9項，多項專利已完成企業轉化。獲福建省優秀博士學位論文、福建省醫學科技二等獎、廈門市科技進步二等獎等榮譽獎勵。擔任中國抗癌協會腫瘤微創專委會青年委員，Gels期刊客座主編、Nano-Micro Letters、Military Medical Research等期刊青年編委及Cell Biomaterials, Adv. Mater., Adv. Drug Deliver. Rev., Br. J. Pharmacol., Acta Pharm. Sin. B等百余個知名國際期刊審稿人。

劉剛：廈門大學南強特聘教授，博士生導師，國家杰出青年基金和國家優秀青年基金獲得者，國家重點研發專項首席，中組部萬人計劃青年拔尖人才，教育部新世紀優秀人才，中國生物材料學會理事及影像材料學分會秘書長,中華醫學會放射學分會分子影像學組副組長，中國醫師協會介入醫師分會介入醫學工程與生物技術學組副組長，《中國CT和MRI雜志》副總編輯，Adv Interv Mater等雜志副主編。

第一作者

彭一晟：廈門大學公共衛生學院2022級博士研究生。長期深耕肝臟疾病診療一體化藥物設計與臨床轉化領域，在抗腫瘤免疫機制探索、分子影像探針設計及相關技術應用方面積累了豐富的研究經驗。擔任四川省醫學科技創新研究會腫瘤專業委員會委員。以第一作者（含共同）身份，在Nat. Commun.（IF=15.7）、J. Control. Release.（IF=11.5，封面文章）、Bioact. Mater.（IF=20.3）、Science Bulletin（IF：21.1）、Biomaterials（IF：12.9）、Chem. Eng. J.（IF=13.2）、Chin. Chem. Lett.（IF=8.9）等國際知名學術期刊發表論文16篇。

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介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 廣東省基層醫藥學會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告

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