緩解率從6.1%躍至40.6%！全球首個NRAS黑色素瘤靶向藥III期招募中

當免疫治療遇到瓶頸，一個嶄新的靶向治療方向正在為晚期黑色素瘤患者點亮希望之光。

惡性黑色素瘤被譽為“皮膚癌之王”，雖然在我國的總體發病率不及西方白種人群體，但其惡性程度高、進展迅猛，嚴重威脅著患者的生命。中國每年新發黑色素瘤患者約20000人，中位發病年齡在50~69歲，近年來發病率呈現快速上升趨勢，疾病負擔逐年加重。不同于歐美國家以預后相對較好的皮膚型黑色素瘤為主，中國和亞洲人群的黑色素瘤以惡性程度更高的肢端型（約占50%）和黏膜型（約占20%~30%）為主，這無疑大大增加了臨床治療的復雜性與嚴峻性。

在驅動黑色素瘤生長的諸多基因突變中，NRAS基因突變是一塊公認的“硬骨頭”。據統計，NRAS突變黑色素瘤約占所有黑色素瘤病例的10.4%~12.6%。作為一種侵襲性極強、進展迅速且預后較差的獨立亞型，NRAS突變的惡性黑色素瘤對傳統化療的敏感性極低，即便是近年來在腫瘤界大放異彩的免疫療法（抗PD-1/PD-L1抑制劑），在這類突變患者面前也往往力不從心。研究數據顯示，亞洲NRAS突變黑色素瘤患者接受抗PD-1治療的客觀緩解率（ORR）僅有6.1%左右。可以說，這類患者的治療一度陷入了“無藥可用”或“療效甚微”的絕境。

面對這一重大未被滿足的臨床需求，由中國本土創新藥企上海科州藥物研發有限公司自主研發的一類創新藥——妥拉美替尼（Tunlametinib，HL-085，商品名：科露平?）橫空出世，徹底改寫了NRAS突變黑色素瘤“無靶向藥可用”的歷史。

圖源攝圖網（已授權）

破冰之旅：全球首個NRAS突變黑色素瘤靶向藥的誕生

妥拉美替尼是一種高選擇性的絲裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制劑。NRAS基因突變會導致其下游的RAS-RAF-MEK-ERK信號通路異常持續激活，從而促使腫瘤細胞不受控制地增殖、侵襲和轉移。妥拉美替尼能夠精準結合MEK1/2靶點，像一把“分子鑷子”一樣緊緊鉗住該信號通路的關鍵節點，從源頭上阻斷癌細胞生長的“糧草補給”。憑借其卓越的靶點親和力與良好的藥代動力學特征，妥拉美替尼不僅顯著降低了蓄積毒性，更在臨床上展現出了令醫患雙方都倍感振奮的療效。

2024年3月，國家藥品監督管理局（NMPA）通過優先審評審批程序，正式附條件批準妥拉美替尼上市。這不僅是全球首個且唯一批準用于含PD-1/PD-L1治療失敗的NRAS突變晚期黑色素瘤適應癥的靶向藥物，更是我國首款擁有全自主知識產權的國產MEK抑制劑。從實驗室到獲批，科州制藥團隊的科學家們“潛伏”了整整15年，終于為NRAS突變患者帶來了久違的曙光。

截圖源自NMPA官網

為了讓更多患者真正用得上、用得起這款創新好藥，2024年11月28日，妥拉美替尼正式納入新版國家醫保目錄，極大地減輕了患者的治療經濟負擔。

驚人的療效突破：以數據見證“中國智慧”

妥拉美替尼的成功絕非偶然，背后是一系列扎實的臨床數據支撐。其獲批上市基于一項多中心、單臂的關鍵II期注冊臨床研究。

該研究結果堪稱驚艷，成為扭轉NRAS突變患者治療困局的關鍵砝碼：

客觀緩解率（ORR）：34.7%——在納入有效性分析的95例患者中，經獨立影像評審委員會確認，超過三分之一的受試者出現了腫瘤顯著縮小。隨著隨訪數據的持續更新（截至2023年10月31日），ORR進一步攀升至35.8%。

疾病控制率（DCR）：72.6%——意味著超過七成的患者通過該藥成功實現了腫瘤“剎車”或“回縮”，有效遏制了病情的瘋狂蔓延。

中位無進展生存期（mPFS）：4.2個月——對于侵襲性極高的NRAS突變黑色素瘤晚期患者而言，這意味著寶貴的無進展生存時光，為后續治療創造了機會窗口。

中位總生存期（mOS）：13.7個月——為晚期患者爭取到超過一年的生存時間，這是晚期黑色素瘤治療領域的一個重大進步。

1年總生存率（OS率）：57.2%——超過半數的患者在治療一年后仍然存活，這在過去幾乎難以想象。

尤其值得關注的是，對于既往已接受過免疫治療（抗PD-1/PD-L1）的難治性患者，妥拉美替尼依然展現出了非常強勁的療愈潛力。數據顯示，既往接受過免疫治療的患者ORR更是達到了驚人的39.1%至40.6%。這意味著，即便是免疫治療失敗、幾乎陷入“彈盡糧絕”的群體，仍有近四成患者能夠從這款靶向藥中明顯獲益。

在安全性方面，妥拉美替尼同樣表現出了良好的可控性。最常見的3級及以上不良事件包括血肌酸激酶升高（多為無癥狀性）、腹瀉及水腫等，整體不良反應可管可控，臨床試驗中未出現因研究藥物導致的死亡案例。

基于如此優異的循證醫學證據，在2023版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）黑色素瘤診療指南》中，妥拉美替尼針對晚期皮膚及肢端黑色素瘤以及黏膜黑色素瘤的NRAS突變患者，其治療證據等級均前移至Ⅰ級推薦。在2024年更新的新版CSCO指南中，該藥繼續穩居I級推薦之列，成為臨床醫生的“首選武器”。

經典案例：從“生命倒計時”到顯著逆轉——一位韓國患兒的重生

來自韓國的10歲患兒WU，自出生起便患有大面積的先天性巨痣。隨著年齡增長，這塊巨大的皮膚病變悄然惡變，最終被確診為晚期黑色素瘤。基因檢測顯示他攜帶著兇險的NRAS Q61H變異。在此后的一段時間里，WU的病情迅速惡化——體表腫塊飛速增大，并出現了大量胸腔積液，日常生活受到嚴重影響。

無奈的是，此前嘗試的多種治療方式，包括免疫治療、免疫聯合方案等，都沒能有效控制腫瘤的瘋狂生長。在近乎絕望的時刻，WU的媽媽輾轉聯系到了中國北京大學腫瘤醫院。面對這名經歷多線治療失敗、病情危急的小患者，醫療團隊在謹慎評估其體重及整體臟器功能后，制定了一套個體化的救急方案：采用成人一半劑量的妥拉美替尼聯合免疫治療。

奇跡發生了。治療僅僅4周之后，WU的臨床狀況便出現了肉眼可見的顯著改善——原本身側顯著突出的腋下腫塊肉眼可見地逐步縮小，伴隨的巨大不適癥狀迅速緩解，更令人驚喜的是，此前令醫生頭痛的頑固胸腔積液也隨之煙消云散。后續的影像學評估進一步確認了疾病的大幅好轉，且未發現任何新發的轉移病灶。整個治療過程副作用十分輕微且可控，讓這位年幼的全球患者重獲新生，也為家庭重新點亮了希望之光。這個真實案例有力地證明，即便在歷經化療、免疫治療多重失敗后，妥拉美替尼依然能成為逆轉戰局的“王牌武器”。

患者招募——尋找適合的受試者

對于目前正面臨“無藥可用”或“免疫耐藥”困境的NRAS突變晚期黑色素瘤患者而言，參與這項III期臨床研究，不僅意味著有機會免費接受全球領先的MEK靶向藥物治療，更意味著一份沉甸甸的生命希望。即便尚未進行過基因檢測，只要您符合其他核心條件，研究方也將提供NRAS基因檢測服務，絕不錯漏任何一絲生機。

部分納入標準：

• 年齡≥18歲，男女不限；
• 經組織學或細胞學確診的、無法通過手術徹底切除的III期（局部晚期）或IV期（轉移性）惡性黑色素瘤患者。
• 基線時能夠提供NRAS突變陽性的檢測報告，并提供足夠的腫瘤組織學標本供中心實驗室進行基因復核檢測。
• 必須曾經接受過針對晚期疾病的免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑），且治療后明確失敗（即出現疾病進展）或者因無法耐受免疫相關不良反應而停藥。
• 至少有一個符合RECIST 1.1標準的可測量病灶；
• ECOG評分0~1分；

部分排除標準：

• 存在有癥狀且未經治療的腦轉移或腦膜轉移（無癥狀且病灶穩定超過4周，且大小≤1.5cm的患者除外）。
• 近期出現過重度心腦血管意外事件，例如心肌梗死、腦卒中等。
• 患有未受控制的嚴重高血壓、嚴重心律失常或難以控制的糖尿病等。
• 曾經接受過其他MEK抑制劑藥物的治療。

患者需要準備和提交的資料包括：病理報告、基因檢測報告、入院記錄、出院小結、CT/MRI檢查、血常規、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報告等。大家可以聯系無癌家園醫學部（400-626-9916）了解詳情，或者進行申請。

未來展望

從“無靶可用”到“精準破局”，從免疫治療僅6.1%的客觀緩解率到靶向治療后34.7%乃至40.6%的飛躍式提升，妥拉美替尼的誕生不僅凝聚了中國原研創新的智慧，更印證了基礎科研向臨床應用轉化的巨大價值。

對于廣大的NRAS突變晚期黑色素瘤患者而言，每一次科學的進步都可能是一道劃破絕境暗夜的曙光。參與當下的III期確證性臨床研究，不僅是為自己的生命尋找更優解，也是為未來千千萬萬的患者點亮明燈。醫學前進的每一步，都離不開每一位受試者與科研人員并肩作戰的勇氣與奉獻。如果您恰好在讀這篇文章，且身邊有親友正在遭遇上述困境，請將這個信息傳遞給他們——生命的轉機，也許就在于這一次勇敢的嘗試。

本文為無癌家園原創