深圳市中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學-1區(qū)top: 揭示護腎痛風泰顆粒對高尿酸血癥腎病的腸腎保護作用機制

【寫在前面】：本期推薦的是由深圳市中醫(yī)院風濕科、廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院、深圳羅湖中醫(yī)院等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示

微生物群色氨酸-AhR軸介導護腎痛風泰顆粒對高尿酸血癥腎病的腸腎保護作用。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

A microbiota-tryptophol-AhR axis mediates the gut-kidney protective effects of Hushen Tongfengtai Granules in hyperuricemic nephropathy

背景

高尿酸血癥（HUA）可能導致高尿酸血癥性腎病（HN），并且具有屏障功能障礙的腸道生態(tài)失調(diào)會惡化疾病進展。護腎痛風泰顆粒（HSTFT）是一種傳統(tǒng)的中草藥處方，已被臨床用于減輕HUA和相關的腎損傷。然而，其影響背后的機制仍有待探索。

目的

尋找HSTFT通過依賴于腸道微生物群的機制減輕HN。

方法

糞便宏基因組學和UPLC-ESI-MS/MS代謝組學用于鑒定由HSTFT調(diào)節(jié)的關鍵微生物類群和代謝物。抗生素處理的小鼠用于研究HSTFT的腸道微生物群依賴性機制。進一步進行體內(nèi)和體外實驗以驗證HSTFT對HUA小鼠腸道生態(tài)失調(diào)和屏障功能障礙的改善作用。

結果

HSTFT可以改善HUA的腎損傷和腸屏障功能障礙。糞便宏基因組分析顯示短雙歧桿菌富集。抗生素消耗可能會消除HSTFT的治療效果，而短雙歧桿菌（B.breve）重新定殖可以恢復腸道和腎臟的保護作用。代謝組學分析確定色氨酸是HSTFT相關的關鍵代謝物。外源性色氨酸（TOL）概括了保護作用，并可能激活芳烴受體（AhR）途徑。AhR拮抗劑CH223191可以抑制TOL/HSTFT介導的對腸屏障完整性和腎功能的保護作用。

結論

HSTFT可以通過增強腸屏障完整性和腎臟保護來改善HN，其潛在機制涉及通過AhR途徑激活上調(diào)腸短雙歧桿菌及其代謝物TOL。

【前言】

高尿酸血癥（HUA）是一種代謝紊亂，其特征是血清尿酸水平升高，主要是由于腎臟和腎外排泄受損。持續(xù)的尿酸鹽超負荷可導致高尿酸血癥性腎病（HN），其中尿酸鹽晶體沉積在腎小管和間質(zhì)中，引發(fā)氧化應激和炎癥反應。這些過程驅(qū)動腎小管損傷和間質(zhì)纖維化，加速進展為終末期腎病。根據(jù)2021年全球疾病負擔研究，預計到2050年痛風患病率將達到9580萬例，比2020年增加72.6%。這對于腎臟人群尤其令人擔憂，因為高尿酸血癥的患病率隨著疾病的嚴重程度而升高，影響了60%以上的晚期腎衰竭患者。黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌呤醇和非布索坦，仍然是降低血尿酸的主要藥物。然而，它們在預防腎損傷方面的有效性是有限的，長期應用經(jīng)常受到安全性和耐受性問題的限制。因此，開發(fā)旨在解決尿酸積累，炎癥和腎功能不全之間聯(lián)系的機制的新策略至關重要。

中醫(yī)（TCM）的特點是整體，多靶點的方法，并已證明對痛風及其腎臟并發(fā)癥有臨床益處。先前的研究表明，四妙丸和滋腎清熱湯通過抑制NLRP3炎性體激活，減少氧化應激和抑制TGF-β/Smad信號傳導來改善腎臟炎癥和纖維化。護腎痛風泰顆粒（HSTFT）是一種基于中醫(yī)理論開發(fā)的多藥處方，多年來已用于痛風和痛風腎病的臨床實踐。HSTFT的多種生物活性成分，如環(huán)烯醚萜苷，三萜皂苷和類黃酮，可以通過腸道微生物群生物轉化為活性代謝物。然而，HSTFT是否通過微生物群相關機制發(fā)揮其有益作用尚未闡明。

在這項研究中，我們旨在闡明HSTFT如何調(diào)節(jié)腸腎軸以減輕與HN相關的代謝和炎癥紊亂。通過鳥槍宏基因組測序和代謝組學分析，我們發(fā)現(xiàn)HSTFT重塑了腸道微生物組，特別是富集了短雙歧桿菌。腸道微生物群的消耗使HSTFT的保護作用無效，HSTFT通過短雙歧桿菌重新定殖而恢復，支持微生物群依賴性機制。此外，代謝組學分析通過激活腸和腎中的AhR信號傳導，并支持微生物-代謝物AhR軸作為HN的潛在治療策略，進一步確定色氨酸是促進HSTFT腎臟保護和屏障恢復作用的關鍵代謝物。

【結果部分】

1.HSTFT的UPLC-QTOF/MS分析。

2.HSTFT 對高尿酸血癥小鼠腎損傷及腸道屏障功能障礙的保護作用。

3.HUA小鼠HSTFT治療后腸道微生物群組成的改變和短雙歧桿菌的富集。

4.HUA小鼠腸道微生物群耗竭和短雙歧桿菌定植恢復后HSTFT功效的喪失。

5.HSTFT重塑腸道微生物代謝，并將色氨酸鑒定為關鍵的功能代謝產(chǎn)物。

6.色氨酸概括了HSTFT在尿酸腎病小鼠中的腎臟保護和腸屏障恢復作用。

7.色氨酸通過激活AhR信號通路發(fā)揮上皮保護及抗炎作用。

8.AhR在色氨酸介導的Hua小鼠腸道及腎臟保護作用中的參與評估。

【結論與討論】

總之，我們的研究結果確定短雙歧桿菌-色氨酸-AhR軸是護腎痛風泰顆粒HSTFT發(fā)揮其治療作用的獨特途徑。這種信號的恢復有效地增強了腸道屏障，減輕了高尿酸血癥腎病的腎纖維化損傷。總之，HSTFT作為腸道微生物代謝的有希望的調(diào)節(jié)劑出現(xiàn)，并且靶向色氨酸-AhR軸需要進一步研究其在治療影響腸腎軸的疾病中的翻譯潛力。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權，侵刪！

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