IF14.3：湖南中醫藥大學肖小河/覃雙林團隊揭示木香活性成分SA靶向FAM120A抑制SREBP1驅動的脂肪生成抗腎癌

透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的特征是廣泛的脂質代謝重編程，這驅動了腫瘤進展和治療耐藥。盡管固醇調節元件結合蛋白1（SREBP1）是ccRCC 中脂肪生成的核心調節因子，但調控其激活的上游機制仍不清楚。

天然產物是抗癌藥物的重要來源，Soulangianolide A（SA）是一種從木香中分離得到的倍半萜內酯，據報道具有抗炎和抗腫瘤活性。然而，其在ccRCC 中的直接分子靶點和代謝作用機制仍然未知。

2026年7月17日，湖南中醫藥大學肖小河/覃雙林團隊在J Exp Clin Cancer Res（IF=14.3）上發表了題為“Soulangianolide A targets FAM120A to disrupt SREBP1-driven lipid metabolic reprogramming and suppress clear cell renal cell carcinoma”的研究文章，揭示木香活性成分SA通過共價結合并抑制FAM120A，破壞其與轉錄因子SREBP1的相互作用，從而阻斷ccRCC中SREBP1驅動的脂質合成、誘導脂毒性狀態，并有效抑制腫瘤生長，為靶向腫瘤脂質代謝提供了新策略。

主要內容

作者在ccRCC細胞中建立穩定的SREBP1或FAM120A 敲低，以評估脂質代謝和惡性表型。利用整合的脂質組學、轉錄組學、蛋白質組學、生物化學和異種移植分析，結合分子對接、下拉實驗、表面等離子體共振和細胞熱位移實驗，研究了SA的抗腫瘤活性及其分子機制。結果顯示，SREBP1的基因缺失抑制了ccRCC細胞中脂肪生成基因的表達、細胞內脂質積累和惡性表型。FAM120A 促進了SREBP1的核積累和轉錄活性，而SA則抑制了SREBP1信號傳導，減少了脂質儲存并誘導了細胞凋亡。多組學分析揭示了廣泛的代謝重塑，其特征為甘油三酯和膜脂質的耗竭，伴隨神經酰胺和酰基肉堿的積累，表明細胞處于脂毒性狀態。機制上，SA 直接結合FAM120A的Cys531位點，破壞FAM120A-SREBP1復合物，損害SREBP1核活性，并因此減弱了脂質依賴性的PPARγ信號傳導。在異種移植模型中，SA顯著抑制了腫瘤生長，減少了瘤內脂質積累，抑制了SREBP1驅動的脂肪生成信號，并增強了MK-6482的抗腫瘤療效。該研究結果將FAM120A-SREBP1-PPARγ軸確定為ccRCC中脂質代謝重編程的關鍵驅動因素，確定了FAM120A是SA的直接分子靶點，并證明藥理學破壞該通路可有效抑制腫瘤生長。這些發現為靶向ccRCC脂質代謝重編程提供了機制上的理論依據，并支持SA作為一種有前景的代謝靶向治療策略。

Graphical abstract

SA通過靶向FAM120A-SREBP1軸抑制ccRCC進展的機制

1、SA直接靶向FAM120A并破壞其與SREBP1的相互作用

通過分子對接、pull-down、表面等離子體共振（SPR）和細胞熱位移實驗（CETSA）等一系列實驗，證明SA能直接與FAM120A蛋白結合。質譜鑒定出結合位點是Cys531。進一步研究發現，SA的結合會破壞FAM120A與SREBP1之間的蛋白-蛋白相互作用。

圖1 SA 直接靶向FAM120A并破壞其與SREBP1的相互作用

2、FAM120A的Cys531是SA介導的抑制ccRCC 細胞中SREBP1 依賴性脂肪生成信號和惡性表型所必需的

通過功能回復實驗證實，敲低FAM120A能模擬SA的效應，且在此背景下SA不再有額外抑制作用。更重要的是，表達無法結合SA的FAM120A（C531A）突變體，能顯著減弱 SA 對SREBP1 信號、脂質積累、細胞增殖和活力的抑制效果，證明了Cys531是SA發揮功能的關鍵位點。

圖2 FAM120A的Cys531是SA介導的抑制SREBP1依賴性脂肪生成和惡性表型所必需

總之，研究將FAM120A確定為維持ccRCC中SREBP1依賴性脂肪生成信號的關鍵上游調節因子。SA共價結合FAM120A 的Cys531位點，破壞FAM120A-SREBP1復合物，并抑制SREBP1介導的脂質代謝重編程，從而誘導脂毒性應激、細胞凋亡和腫瘤生長抑制。此外，研究將FAM120A-SREBP1-PPARγ軸確定為ccRCC進展背后的關鍵代謝通路，并為支持靶向FAM120A的代謝干預作為一種有前景的治療策略提供了機制證據。

文獻鏈接

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-026-03788-2

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