上海
抑郁癥是高發(fā)精神疾病，典型表現為心境低落、快感缺失、意志減退。當前主流一線藥物 SSRIs、SNRIs 存在起效慢的短板，且僅 50%~70% 患者可獲得有效緩解，大量難治性抑郁患者缺乏理想治療方案，開發(fā)新型高效抗抑郁療法迫在眉睫。
氯胺酮作為非競爭性 NMDA 受體拮抗劑，在動物實驗與臨床研究中均展現快速、持久的抗抑郁效果，R 型氯胺酮藥效維持時間更久。現有研究提示內側前額葉皮層突觸可塑性、抗炎作用與其藥效相關，但氯胺酮起效完整分子機制尚不明確，亟待深入解析。
2026年7月20日，軍事科學院軍事醫(yī)學研究院李云峰教授團隊（共同通訊作者：尹勇玉副研究員、首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院程灝教授）在《Translational Psychiatry》上發(fā)表研究“Antidepressant-like effects of ketamine involve CX3CL1 / CX3 OCR1 signaling-mediated synaptic plasticity in the mPFC”。
該研究在皮質酮誘導的小鼠抑郁模型中證實，內側前額葉皮層的 CX3CL1/CX3CR1 信號通路是氯胺酮發(fā)揮快速抗抑郁效應的必需環(huán)節(jié)；氯胺酮通過抑制該通路減輕神經炎癥、修復突觸可塑性，最終改善抑郁樣行為，為靶向趨化因子的新型抗抑郁藥研發(fā)提供了核心實驗依據。
氯胺酮逆轉抑郁樣行為，并調控 CX3CL1/CX3CR1 通路表達
研究采用皮質酮飲水法構建小鼠慢性抑郁模型，通過蔗糖偏好實驗、新奇抑制攝食實驗、懸尾實驗、強迫游泳實驗評估行為表型。
結果顯示，單次注射氯胺酮 24 小時后，可顯著逆轉皮質酮誘導的快感缺失、絕望行為等抑郁樣表現。 通過ELISA 檢測發(fā)現，抑郁模型小鼠內側前額葉皮層（mPFC）中 CX3CL1 及其受體 CX3CR1 的表達顯著升高，氯胺酮處理可將其回調至正常水平。進一步相關性分析顯示，該通路分子水平與小鼠抑郁樣行為程度呈正相關，提示其與抑郁發(fā)生密切相關。
氯胺酮同時抑制神經炎癥并修復突觸可塑性
研究通過ELISA與免疫熒光染色檢測發(fā)現，慢性皮質酮處理會導致小鼠 mPFC 內 IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子水平升高，同時小膠質細胞異常激活；氯胺酮處理可顯著抑制上述炎癥反應，降低小膠質細胞的活化數量與吞噬活性。
借助高爾基 - 考克斯染色與Sholl 分析對神經元形態(tài)進行觀測，結果顯示抑郁模型小鼠 mPFC 錐體神經元的總樹突長度、分支復雜度與樹突棘密度均顯著下降。而氯胺酮處理可完全逆轉上述結構損傷，恢復神經元的正常形態(tài)與連接能力。
因此，氯胺酮在mPFC抑制過度激活的小膠質細胞，同時恢復突觸連接。
解讀：樹突棘是神經元之間形成突觸連接的關鍵結構，其密度降低意味著大腦內信息傳遞的連接點減少，是抑郁狀態(tài)下突觸可塑性受損的典型表現。
藥理阻斷 CX3CR1 可抵消氯胺酮的抗抑郁效應
為驗證 CX3CR1 在氯胺酮效應中的必要性，研究使用CX3CR1 選擇性拮抗劑 AZD8797對小鼠進行預處理，再評估氯胺酮的行為與分子效應。
行為學結果顯示，阻斷 CX3CR1 后，氯胺酮在懸尾實驗、強迫游泳實驗中的抗抑郁效應完全消失，其對焦慮樣行為的改善作用也被抵消。形態(tài)學檢測顯示，拮抗劑處理同樣阻斷了氯胺酮對樹突分支復雜度、樹突棘密度的提升作用，且突觸形態(tài)指標與抑郁行為程度呈顯著負相關。此外，氯胺酮對小膠質細胞活化、促炎因子釋放的抑制作用，也會被 CX3CR1 拮抗劑部分逆轉。體外細胞實驗進一步驗證，氯胺酮可降低皮質酮誘導的神經元 CX3CL1 與小膠質細胞 CX3CR1 高表達，該效應同樣依賴 CX3CR1 的功能。
因此，阻斷CX3CR1后，氯胺酮在行為、突觸、炎癥三個層面的效果全部失效，證明CX3CR1是氯胺酮起效的必需受體。
敲低 CX3CR1 驗證通路的核心作用
為排除藥物的非特異性作用，研究向小鼠雙側 mPFC 定向注射攜帶 CX3CR1-siRNA 的腺相關病毒，特異性敲低該腦區(qū)的 CX3CR1 表達。
行為學結果顯示，mPFC 內 CX3CR1 敲低后，氯胺酮在懸尾實驗與強迫游泳實驗中的抗抑郁效應被完全消除。形態(tài)學結果與之對應，氯胺酮對神經元樹突分支、樹突棘密度的改善作用，在 CX3CR1 敲低小鼠中也不復存在，且突觸形態(tài)指標與抑郁行為仍呈負相關。
因此，降低 CX3CR1 表達，和藥物阻斷受體的效果一致，共同證明該通路是氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的必需靶點。
全文總結
綜上，該研究證實 mPFC 中的 CX3CL1/CX3CR1 信號通路是氯胺酮發(fā)揮快速抗抑郁效應的核心介導環(huán)節(jié)；氯胺酮通過抑制該通路，減輕小膠質細胞過度激活與神經炎癥，進而修復受損的突觸可塑性，最終實現抑郁癥狀的快速改善。
小編寄語：
該研究確立了 CX3CR1 作為抗抑郁干預靶點的潛力，為開發(fā)靶向趨化因子通路的新型抗抑郁藥物提供了核心依據，有望為難治性抑郁癥提供新的治療方向，也為臨床優(yōu)化氯胺酮治療方案、開發(fā)更安全的下一代快速抗抑郁藥物提供了機制支撐。
https://doi.org/10.1038/s41398-026-04242-9
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