朱慧教授：從診療爭議到登頂JCO，廣泛期小細胞肺癌患者一線治療后僅腦轉移，要不要換二線方案？

為了向中國臨床醫生精準傳遞這一重磅研究的學術價值，梅斯醫學特邀主要研究者（PI）朱慧教授，圍繞研究設計背后的核心理念及臨床意義進行深入解讀，現將采訪內容整理成文，以饗讀者。

小細胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性的神經內分泌腫瘤，廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）具有極高的侵襲性，且易發生腦轉移。盡管免疫聯合化療已成為ES-SCLC的一線標準治療，但現有證據表明一線免疫治療并不能明確降低后續顱內進展的風險，此時應維持原方案并加強腦部局部治療，還是更換二線全身治療，尚缺乏共識。

近期，山東省腫瘤醫院朱慧教授團隊在醫學頂級期刊Journal of Clinical Oncology（JCO）發表了一項題為”Multicenter Cohort Study of Original or Substitute Systemic Therapy With or Without Brain Radiotherapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer With Brain-Only Progression After First-Line Treatment“多中心回顧性隊列研究，旨在探索ES-SCLC一線治療后僅腦進展患者的二線治療優選策略，結果發現繼續原系統治療聯合腦放療，相比直接更換全身治療方案，能顯著延長患者生存。

為了向中國臨床醫生精準傳遞這一重磅研究的學術價值，梅斯醫學特邀主要研究者（PI）朱慧教授，圍繞研究設計背后的核心理念及臨床意義進行深入解讀，現將采訪內容整理成文，以饗讀者。

梅斯醫學：朱教授您好，首先祝賀您和您團隊在頂刊JCO發表這項關于ES-SCLC一線治療后發生腦內孤立進展治療策略的最新臨床研究成果。請問您牽頭開展這項多中心隊列研究的初衷是什么？這部分患者在真實世界臨床實踐中面臨著哪些未被滿足的治療困境？

朱慧教授：首先感謝大家對這項研究的關注。這項研究的初衷，其實來自我們山東省腫瘤醫院肺癌多學科協作（MDT）團隊的一次病例討論。當時有一個ES-SCLC患者，顱外病灶都很穩定，初始沒有腦轉移，但在治療過程中發生了腦轉移。提交到MDT后，大家針對這個病例發表了不同見解。MDT團隊中不同科室的專家，包括影像專家、病理專家，也有放療科、外科和呼吸腫瘤內科的專家，針對該病例的意見產生了很大分歧。

腫瘤內科專家認為，小細胞肺癌出現腦轉移，就意味著遠處轉移層面的治療失敗，可能需要換用二線治療。比如原先用一線化療的，可能要換二線化療；原先用免疫維持治療的，可能需要加用化療。但放療科醫生可能認為這個患者顱外病變很穩定，是在免疫維持治療過程中出現了顱腦進展，可能只需要加用腦部放療即可。當時在場專家的意見非常不統一，爭論也比較激烈。

基于這樣的背景，我們開展了這項回顧性分析。這樣的臨床問題很難作為前瞻性研究去開展，因為要納入這類“顱外穩定、單純腦進展”的患者開展臨床試驗，面臨著很多現實困難，幾乎是不可能完成的。

之所以提出“只做腦放療”這個思路，是因為我們在2023年在Cancer雜志發表了一項研究，發現對于初始沒有腦轉移的ES-SCLC患者，一組接受化療聯合免疫治療，一組僅接受化療，結果聯合免疫組和單純化療組的腦轉移發生率完全一致。也就是說，對于初始無腦轉移的患者，加入免疫治療并沒有降低腦轉移發生的風險，也沒有延緩腦轉移發生的時間。這個現象與驅動基因陽性患者使用TKI類藥物截然不同，該藥物不僅治療腦轉移療效好，還能降低腦轉移發生風險、延緩腦轉移發生時間。所以，前期在Cancer雜志發表的研究，為我們提出這個科學問題奠定了基礎。

隨后，復旦大學腫瘤醫院朱正飛教授團隊也發表了相似的研究，結果發現對于驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者，免疫治療同樣并未降低腦轉移的發生或延緩腦轉移發生的時間。可以說，免疫治療對肺癌晚期患者能提高整體療效，但對于沒有腦轉移的患者，似乎并不能起到降低或延緩腦轉移發生的作用。

基于前期工作積累，而且由于我們在臨床實踐中經常遇到這類問題，我們與上海胸科醫院蔡旭偉教授、天津腫瘤醫院趙路軍教授本來就有全國多中心數據庫，所以就順理成章地把數據庫中的患者拿出來做了分析。這就是這項研究的發起緣由。

梅斯醫學：這項研究納入了多中心的ES-SCLC一線治療后僅腦進展患者，設置了繼續原全身治療+腦放療，更換新全身治療+腦放療及僅更換新全身治療不同治療組。能否請您介紹一下研究入組患者的基線核心特征？研究中通過哪些方法控制混雜因素，以保證不同治療組間的可比性？

朱慧教授：這是一項回顧性研究，我們根據患者真實治療模式進行了分組分析。第一組是出現腦轉移后只做腦部放療、不改變全身治療方案的患者；第二組是改變全身治療策略（如免疫維持基礎上加用化療），同時加用腦部放療的患者；第三組是僅改變全身治療策略、不加腦部放療的患者。

我們就根據這三種治療模式進行了分析。當然，大家可能會問，為什么這樣一個回顧性分析能夠發表在JCO雜志上？因為回顧性研究的混雜因素非常多，包括基線特征等。如果按照既往回顧性研究的方法，僅做簡單的匹配或傾向性評分匹配（PSM），肯定遠遠達不到頂刊發表的要求。

在研究過程中，我們非常幸運得到了統計學專家的幫助。投稿后，JCO雜志給予了很好的評價。首先是臨床專家認為，這個問題是臨床中經常遇到的，而且前瞻性研究無法解決。隨后，他們又提出了一些細節方面的修改建議，進一步完善了結果，使其更加豐滿。同時，我們也遇到了一位統計學專家，提出了很好的統計學修改意見，包括加權處理、多重比較校正等。其實這些統計學問題我們自己無法完成，但那位老師給了我們很好的建議。

梅斯醫學：結果顯示，僅腦進展的ES-SCLC患者延續原全身方案聯合腦部放療，生存獲益顯著優于更換全身治療方案，這一結論打破了部分臨床醫生“進展即換藥”的固有思維，您如何通俗解讀這一核心結果，其背后的腫瘤學機制是什么？

朱慧教授：腦轉移和顱外轉移的機制是不一樣的。在小細胞肺癌中，血腦屏障對免疫藥物或化療藥物的阻礙作用并不是唯一因素，可能同時存在免疫微環境的作用。顱外病灶很穩定，說明患者對原治療方案是敏感的。而腦作為免疫豁免器官，在藥物維持過程中容易發生進展，因此腦進展成為很多患者首要失敗模式。

這是顱外器官和顱內對免疫治療的反應不同最基本的機制。如果說全身治療有效、僅顱內進展，那恰恰說明整體治療策略是有效的，只是腦部情況特殊。研究顯示保持原有全身治療不變，僅加用腦部放療能帶來更好的療效，這進一步印證了在小細胞肺癌腦轉移免疫微環境方面的一些機制猜想。

梅斯醫學：研究發現全腦放療與立體定向放療等不同放療模式的生存差異并不顯著，這一結果對臨床放療方案選擇有何指導意義？針對不同腦轉移病灶數量、大小的僅腦進展患者，您團隊是否有個體化的放療推薦策略？

朱慧教授：這項研究確實比較了腦放療的不同模式。近年來，FIRE研究和去年年底發表在JCO雜志的研究都顯示，對于小細胞肺癌腦轉移，立體定向放療（SRS）的療效優于全腦放療，尤其是病灶少于10個的患者。我們醫院SRS起步相對晚一些，因為射波刀引進較晚，近幾年才用得越來越多。在本研究中，我們比較了SRS和全腦放療，可能受到樣本量的限制，加上SRS應用比例還不夠多，所以三種放療模式在療效上未顯示出顯著差異。

需要強調的是，這項研究的主要目的并不是專門比較腦放療模式，所以不能直接得出哪種模式更好的結論。因為腦放療的臨床情境不盡相同，我們也沒有以腦放療作為終點來做專門的設計。

梅斯醫學：本研究結果強有力地支持了“基于進展部位導向”的精準治療理念，為SCLC腦轉移患者的個體化治療提供了重要的臨床指導。您認為該領域未來還有哪些值得深入探索的方向？您和團隊接下來有哪些相關的研究計劃？

朱慧教授：這項研究確實有一些局限性。首先，它僅限于化療聯合免疫治療的時代背景。現在DLL3 T細胞銜接器（TCE）已經上市，今年DeLLphi-304研究顯示了其對腦轉移患者顱內控制的良好療效。我們在文章中特別強調了，這項研究不能代表新藥上市后的治療模式。

第二，我們非常希望能就這個問題開展前瞻性研究，但很多專家論證過，這個臨床問題開展前瞻性研究確實非常困難。目前我們還沒有啟動前瞻性研究的計劃。

第三，機制層面還需要更多探索。另外，在亞組分析中我們發現，在維持治療過程中出現進展的患者，加用腦放療的療效更好；初始沒有腦轉移，顱內控制超過7個月才發生腦轉移的患者，加用腦放療的效果最優。這意味著我們需要優選人群，并非所有患者都適合這種治療模式。

第四，關于未來方向。我們也在策劃前瞻性研究，但可能更加側重放療技術層面，比如SRS與全腦放療的選擇。尤其是對于顱外控制較好的患者，我們更注重提升生存質量，因此可能在放療模式方面做更多探索。