專家帶你看懂腫瘤臨床試驗中的重點丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：施偉偉教授、包大包版主

快速閱讀指引：

看懂臨床試驗重點(約2800字，閱讀約6分鐘)

·為什么用“中位數”，不用“平均數”？

·KM生存曲線，怎么看？

·HR——風險比，是什么意思？

·P值——研究的“及格線”？

·瀑布圖——每位患者的療效都擺上？

·森林圖與亞組分析——怎么正確看待“某一類人效果不好”？

在線答疑解惑(約3900字，閱讀約9分鐘)

·95%置信區間是什么意思？

·HR（風險比）的“風險”指的是什么？

·Ⅰ期或Ⅱ期的臨床試驗有哪些關注重點？

·對參與臨床試驗優先級排序有什么看法？

·ADC藥物臨床試驗應看重哪些數據？

大家平時學習抗癌知識時，接觸最多的就是各種臨床試驗的數據。通過這些數據，我們試圖去判斷一個藥好不好、一個方案值不值得用。但說實話，要理解這些內容并不容易——PFS、OS、HR、P值、KM曲線、森林圖……這些縮寫和名詞堆在一起，就像一堵墻，將非專業的人擋在了外面。

7月2日，微信公眾號“施大夫的筆記本” 作者——中國人民解放軍總醫院施偉偉教授在科普直播中，以經典的FLAURA和FLAURA2臨床研究為例，幫助大家更好地理解：HR的本質，P值的真相，看懂亞組分析森林圖等臨床試驗中的重點信息。

看懂腫瘤臨床試驗的重點

在醫患溝通中，信息壁壘大致可以分為三個層次：

• 第一層：知道醫生用什么藥、怎么用。
• 第二層：知道這個藥為什么比另外一個藥好——能看懂研究的基本結論。
• 第三層：知道研究的結論能不能經得起檢驗——這個藥是對所有人都好，還是只對特定人群好？獲益能持續多長時間？

今天我們要討論的，就是第三層。

對年輕的腫瘤科醫生來說，涉及到統計學的內容已經是在“跨行”了。對患者和家屬來說，要求就更高了。所以今天的任務就是：用最通俗的語言，把這些統計名詞一個一個拆開講清楚。

一、療效評價的三個核心指標

1. PFS——無進展生存期

用藥后，患者能維持多長時間不出現疾病進展。是評估藥物“能管多久”的一個重要指標。

在EGFR突變領域，奧希替尼（三代靶向藥）一線治療的中位PFS大約在18~19個月左右。但具體到不同人群——比如19Del和21 L858R突變——數據是不一樣的。這涉及到后面要講的亞組分析和森林圖。

2. OS——總生存期

國家藥監局和美國FDA最關注的指標。一個藥到底能不能“打”、夠不夠“抗打”，最終要看OS。

為什么？因為有的藥PFS不錯，但后續沒有有效的治療手段，患者最終還是沒能延長生存。OS才是檢驗一個藥物長期價值的金標準。

目前我國在臨床試驗設計中，有時會以PFS作為主要終點先行申報，OS作為后續隨訪的確證終點。這種路徑在監管層面是允許的，但前提是最終OS數據要經得起檢驗。

3. ORR——客觀緩解率

這是“眼前”的療效——用了藥之后，腫瘤會不會縮小？100人里有多少人腫瘤縮小了？

但要注意：縮瘤高的不一定活得久，活得久的不一定縮瘤高。就像評價一個戰士，不能只看一項技能。一個優秀的藥物應該是“六邊形戰士”——每項指標都要經得起檢驗。

另外還有一些特殊情況，比如抗血管靶向藥（安羅替尼、阿帕替尼、侖伐替尼等），它的ORR可能不高，但能讓腫瘤“一直不長”——這就是疾病控制率（DCR）的價值。所以除了ORR，還要關注DCR。

二、為什么用“中位數”，不用“平均數”？

在臨床試驗中，用的詞叫中位數（中位PFS、中位OS），而不是平均數。

打個比方：我和馬云一起算平均工資，我的收入會被“平均”得很高，但這個數字不能代表我的真實水平。我和姚明放在一起算平均身高，也會得出一個很“好看”的數字，但同樣沒有意義。

臨床試驗也是同理——如果一群人中有一個人活了5年，另外10個人都只活了1個月，平均數會被那個5年拉得很高，不能真實反映“大多數人”的情況。

中位數就是把所有患者的時間從短到長排隊，排在正中間那個人的時間，才是最能代表“典型患者”的數值。

三、KM生存曲線，怎么看？

KM曲線是臨床試驗中最直觀的圖表之一。曲線每下降一格，就代表有一個患者發生了“事件”——PFS曲線里是疾病進展，OS曲線里是死亡。

我們希望看到的是：新藥的曲線在對照組的上面，分得越開越好，降得越慢越好。

比如FLAURA2研究中，奧希替尼聯合化療的紅線落在奧希替尼單藥的藍線上面，說明聯合治療能讓患者更長時間不進展。右邊OS曲線也呈現同樣的趨勢——兩個圖結合起來看，結論就清晰了。

有些ALK抑制劑（如洛拉替尼的CROWN研究）或MSI-H患者的免疫治療，KM曲線的尾部幾乎拉成了一條橫線——代表有相當比例的患者獲得了超長控制，這是最理想的狀態。

那么，曲線分不開，藥就不好嗎？

也不能一概而論。比如抗血管藥物，它的KM曲線可能分開得并不“劇烈”，但能讓腫瘤穩定控制、不進展，同樣是有價值的。所以讀曲線時，要結合藥物機制來理解，不能機械套用。

四、HR——風險比，到底是什么意思？

HR的全稱是風險比（Hazard Ratio），比1小就是好，越低越好，代表著新藥風險越低。

換算口訣：用 1 減去 HR = 風險降低了多少。

HR 0.46 → 降低約 54%

HR 0.62 → 降低約 38%

如FLAURA研究里，奧希替尼對比一代藥，PFS的HR是0.46——意味用三代藥比用一代藥，疾病進展或死亡的風險降低了54%。

不過HR的解讀要建立在KM曲線形態合理的前提下——如果兩條曲線存在交叉或明顯不符合比例風險假設，單純看HR可能會產生誤導。這個細節通常是統計師和臨床研究者重點關注的。

五、P值——研究的“及格線”

P值解決的核心問題只有一個：這個研究的結論，到底是不是靠運氣撞出來的？

P<0.05是學術界約定俗成的“及格線”——意思是：假設這個藥完全無效，那么靠運氣觀察到目前這么大療效差異的概率，不到5%。

但需要注意幾點：

1. 0.05只是一個約定，不是鐵律。有些療效特別好的研究，P值能做到0.001甚至更小，那說服力就更強。有些研究剛好做到0.051，差一點點沒跨過門檻，就會引發學術界討論“門檻是不是太嚴了”。
2. 監管機構（FDA、藥監局）最關心P值。他們要做的是確保批準上市的藥物不是靠運氣“撞”出來的。
3. P值顯著不等于療效好。P值只回答“有沒有差異”，不回答“差異有多大”。差異有多大要看HR和絕對獲益。

六、瀑布圖——每位患者的療效都擺在上面

瀑布圖把入組的每一位患者的腫瘤變化幅度都畫出來了。

橫坐標是“0”——在0線以下的柱子，代表腫瘤縮小；在0線以上的柱子，代表腫瘤進展。縮得越深的柱子（越往下），說明療效越好；如果柱子到了-100%，說明腫瘤完全消失（CR，完全緩解）。

大家看瀑布圖時，最希望看到的是：所有柱子都在0線以下，整體朝下流淌，越深越好。這意味著絕大多數患者都能從治療中獲益。

但現實往往不是這樣。有些柱子仍然在0線以上——代表部分患者對治療原發耐藥，腫瘤不但沒縮小反而增大了。

這就引出一個臨床現實：在用藥之前，沒有人能100%確定自己屬于“有效”的那一群。醫患溝通時也會坦誠這一點。

七、森林圖與亞組分析——怎么正確看待“某一類人效果不好”？

森林圖是臨床試驗中把不同亞組（男性/女性、老年/年輕、亞裔/非亞裔、19Del/21 L858R等）的療效分別列出來的一張圖。

需要注意的是：森林圖里的某些亞組數據，不一定有統計學上的“最終話語權”。

有些亞組樣本量很小，在統計設計時并沒有分配足夠的“檢驗額度”（α），所以即使看起來效果不好，也不能下結論說“這類人用這個藥不行”。

但現實中經常出現一個問題：某個研究的某一個亞組數據被單獨拎出來，在媒體上廣泛轉載，尤其是涉及商業競爭時，容易被放大解讀，造成患者不必要的擔憂。

以FLAURA研究為例：在OS森林圖中，亞裔亞組和21 L858R突變亞組一度呈現出“獲益不明顯”的趨勢。當時有一些解讀認為“亞裔用奧希替尼效果不好”。

但實際上，FLAURA研究的整體結論是明確的：奧希替尼優于一代TKI。亞裔亞組的數據受到后線治療可及性等多種因素影響——東亞地區患者進展后接受后續治療的機會更多，這會抬高對照組的OS，從而稀釋兩組差異。這不是說“亞裔用奧希替尼不獲益”，而是研究設計的客觀局限在亞組層面的反映。

所以看森林圖的時候，一定要記住：整體結論優先，亞組數據僅供參考。真正的結論要看研究預設的主要終點和整體分析結果。

八、從FLAURA到FLAURA2——研究的進階邏輯

FLAURA研究要回答的問題是：三代藥比一代藥好不好？結論是肯定的——奧希替尼優于一代TKI。

FLAURA2研究要回答的問題是：在奧希替尼的基礎上加化療，會不會更好？結論也是肯定的——PFS和OS都取得了陽性結果。

但這就引出了臨床上真正需要討論的問題：是所有患者都應該加化療，還是只有一部分人應該加？哪部分人最能從加法中獲益？哪部分人加了反而增加副作用負擔？

這就是臨床醫生在學術會議和日常診療中反復討論的焦點——“治療做加法，患者做減法”——意思是：不是盲目地給所有人加藥，而是精準識別出真正需要加法、能從加法中獲益的那部分患者。

在線答疑解惑

問：KM曲線上經常會標一個“95% CI（95%置信區間）”，后面跟著一個范圍，比如0.37~0.57。請問這個95%置信區間是什么意思？如何通過它來判斷這個藥靠不靠譜？

施偉偉教授：置信區間是什么？臨床試驗入組的患者是三五百人，拿這些人的數據去推測整個患者群體的真實情況，里面就存在“不確定性”。置信區間就是用來描述這個不確定性的——它告訴我們，真實的療效有多大可能落在哪個范圍內。

打個比方，森林圖里把人群分成各種亞組——男性、女性、亞裔、歐美裔等。每個亞組人數更少，可能就幾十人，這時算出來的置信區間就很寬，跨度很大，比如從0.2跨到1.2，說明這個估計不穩定、結論不可靠，很可能只是偶然因素造成的。但不能根據參與人數少就下結論說這個藥對這類人有效或沒效。

看置信區間最關鍵看什么？——看它有沒有“跨1”。HR=1代表兩組沒有差異。如果整個置信區間都在1的左邊，比如0.37-0.57，說明我們有相當把握這個藥確實比對照好。如果區間跨過了1，比如0.8-1.2，那就說明“這個藥可能沒效果”的可能性不能被排除，統計學上叫“差異沒有統計學意義”。

FLAURA這樣的大型研究，總體結論的置信區間通常很穩定，完全在1的左邊，所以結論可靠。有些研究置信區間上限到0.97、0.98，只要沒超過1，仍然算有統計學意義。但一旦跨過1，結論就不成立了。

一句話：看置信區間，最要緊的就是看它有沒有跨過1。不跨1，結論成立；跨了1，結論不成立。P值就是給這個判斷做“背書”的——區間不跨1，P值才能小于0.05；跨了1，P值一定大于0.05。

問：我們知道了HR（風險比）越小越好，但不太理解它為什么叫風險比？這個“風險”指的是什么？HR在臨床試驗里扮演什么角色，為什么這么看重它？

施偉偉教授：HR是風險比，也可以叫危險比。它衡量的是兩組在KM曲線上任何一個時間點發生事件的“瞬時速度”的比值，不是針對某一個患者說的，不是說“我用了奧希替尼就一定能把風險降多少”。

做統計分析時，在中位值沒出來、ORR也沒出來時，需要一個數值來判斷兩組有沒有差異——HR就是干這個的，把兩組在任何時間點的“瞬時風險速率”做一個對比。

而真正讓HR越來越受重視的，是免疫治療時代。

化療90%-95%的患者腫瘤會縮小，靶向治療EGFR突變患者大概70%有效。但免疫治療呢？晚期肺癌里真正能從中長期獲益的，可能只有20%左右，大部分人無效，病情很快就進展了。

問題來了：如果用中位PFS來評價免疫治療，那些早期快速進展的人會把曲線拉得很低，中位數算出來可能跟化療差不多，甚至還不如——但那一小部分真正獲益的人，到后期曲線會拉出一條很長的“尾巴”，長期生存很好。只看中位數值，看不出這個優勢。

為了證明免疫治療的價值，就需要找到其他維度來評估，其中一個重要的維度就是HR。

簡單總結：化療時代看中位數值就夠了；靶向治療時代在縱坐標50%處“橫切一刀”，對比中位值；免疫治療時代，因為只有少數人獲益，中位值體現不出價值，要“縱切”——在任何一個時間點，比如1年、2年、3年，去對比兩組此時此刻的生存率差異，這個差異就是通過HR來量化的。

問：如果看Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗，關注的重點和Ⅲ期還一樣嗎？對于Ⅰ期或Ⅱ期的臨床試驗，應該怎么認識其局限性？

施偉偉教授：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，目標完全不一樣。這三個階段的成功率差別很大——Ⅰ期走到Ⅱ期大約50%，Ⅱ期再到Ⅲ期又會篩掉一部分，但Ⅲ期一旦做出來，成功率就會高很多。

Ⅰ期主要是做毒性探索——安不安全、副作用多大、怎么用。所以Ⅰ期試驗入組的患者，大多是標準治療都用過、沒有現成方案的人。Ⅱ期是中間的橋接，主要看有效性，絕大多數會做一個簡單的ORR，看有效率是多少。

但現在情況比以前復雜了。免疫治療和一些精準靶向藥物的出現，讓Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的界限開始模糊。因為有些藥機制明確、毒性不大，Ⅰ期做得比較大，后面直接就能橋接到Ⅲ期。前提是機制必須非常明確。不過ADC類藥物還是要一步一步走，尤其是毒性方面需要大量探索。

鋪墊這么多，再說回來：患者入組Ⅰ期，到底關心什么？Ⅰ期研究里關注的采血點、藥物代謝曲線，對患者本人沒有直接的治療價值。但對藥企來說，要知道藥物怎么代謝，才敢定劑量——是一天吃一粒還是兩粒，吃兩周停一周還是連續吃全都在Ⅰ期里摸出來。所以參與Ⅰ期試驗的患者，貢獻是很大的。

什么樣的患者可以去參加Ⅰ期？往往是沒標準治療了、不用就沒別的機會了。比如目前的泛KRAS抑制劑，能覆蓋多種KRAS突變，很多還在做Ⅰ期和Ⅱ期，患者在沒有其他選擇時，是值得考慮的一條路。

問：有時候也看到一些Ⅱ期臨床試驗也會有KM曲線，跟Ⅲ期好像基本一樣，就是人數可能不太一樣。那怎么來看待Ⅱ期臨床試驗的重點？

施偉偉教授：Ⅱ期研究主要是為了初步了解藥物的有效性如何。有些會加一個對照組，但Ⅱ期做對照的意義并不大。之所以做，可能是想先拿個初步數據做參考。

如果只做有效性、不跟標準治療對照，數據確實沒那么全面。但做了對照也有問題——統計強度不夠，主要是患者樣本量不夠，達不到Ⅲ期的要求，結論只能作為參考。所以通常是在猶豫要不要推進到Ⅲ期的時候，才會考慮做一個有對照的Ⅱ期研究。

不管有沒有對照，KM曲線在Ⅱ期研究中一直都在。它的作用是把所有患者的情況完整展示出來——無論是PFS還是OS，呈現的是整組患者的全貌。曲線每一個時間點的下降，都代表有患者出了狀況：PFS曲線下降，就是有患者進展；OS曲線下降，就是有患者離世。

問：從患者角度出發，與癌共舞論壇對臨床試驗有一個優先級排序：

• 第一優先級，國外已經上市的新藥，在國內補臨床數據的臨床試驗；
• 第二優先級，國內外已經獲批的藥物，新開適應癥的臨床試驗；
• 第三優先級，新研發的藥物，有明確已上市的對標藥物所開展的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，無論是采用Me too，還是Me better策略研發的藥物；
• 第四優先級，在指南中目前無藥可用的罕見靶點的新藥臨床試驗。

請問對患者參與臨床試驗優先級排序的觀點和建議？

施偉偉教授：我完全同意這個排序，不過現在有一些新情況需要補充。

中國的創新藥和臨床試驗數量，已經占到全球腫瘤臨床試驗的最高比例。在這個宏觀背景下，臨床試驗確實給患者帶來了很多福音——尤其對經濟條件不寬裕的患者來說，這可能是最主要的獲益。從藥物可及性來看，不少從0到1的創新藥，現在的可及性已經相當好了。

上面談到的幾個優先級，基本是全球領先的，或者是國外已上市、在中國做橋接的。但還有一類是“1+2+3”方案——一個藥加上另外兩個藥，組合在一起，往往就是研究者發起的研究。這類研究要問清楚：這個聯合方案是有邏輯、有根據的搭配，還是不管三七二十一先全用上再說？如果是后者，那短期療效可能不錯，PFS延長了，但長期OS沒變化，副作用反而更大。

研究者發起的研究不是說不好，它們貢獻了很多新想法，對醫療進步是有推動作用的。但從患者角度看，不好鑒別——很多時候它只是一個單位過了倫理就啟動了。

這里面又涉及到另一個問題：倫理進步沒有跟上藥物研發的進步。研發進步是產業紅利，但倫理建設還跟不上。

談一個真實的例子。去年做公益線上病例討論，山西呂梁地區有一位EGFR突變患者，奧希替尼耐藥后前往上海，一年內入了三四個臨床試驗，包括免疫治療的。大家知道EGFR突變患者用免疫治療效果并不好。患者用了免疫，很快進展；又做了細胞治療，還是進展。白白耗了一年。

看起來都是免費的，但沒有一個有實質幫助。后來患者回到本地，醫生按照指南重新穿刺做基因檢測——結果發現是c-MET擴增，有藥可用。

中間那段路全部白走了。問題在哪？進展之后他本來有藥可用——檢測完就有藥。但入組這些試驗的醫生，沒有一個人讓他去做檢測。沒有檢測，患者就沒有知情權——說到底，還是信息壁壘的問題。

問：現在國內的創新藥尤其是ADC藥物特別多，請問患者在面對ADC藥物臨床試驗時，應該看重哪些數據來決定入不入組？

施偉偉教授：中國的ADC很了不起。雖然不算是從0到1的突破，但至少是從0.5到1。現在第一梯隊的創新藥企在全球有很多布局，不僅有TROP2 ADC在一線治療上搶先獲得了適應癥，而且在EGFR、c-MET等領域的數據，也引起了國家和政策制定部門的關注。

ADC一定是趨勢，但它躲不了Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期，因為它有毒性，必須一步步走。它本質上是靶向化療藥，涉及到工程學的復雜設計，超越了原來單一機制的藥物。過去靶向治療很簡單，查基因就知道有沒有效、耐不耐藥，但ADC結構要復雜很多。

目前ADC臨床試驗特別多，但建議是在沒有標準治療之后再去考慮。參照同等條件評估，因為很多ADC最終也失敗了——雖然技術發展迅速，但不同企業在連接子、工程學這些細節上還是有區別的。

入組原則的建議是：如果還沒有到最后一步，還有標準治療可以選，去做比較早期的ADC試驗就不太合適。

最后要提醒一點，ADC的毒性一定要關注。如果患者既不想化療、又沒有靶向藥可用，可以考慮ADC——但要明白，ADC里面其實是有化療藥成分的。

問：您在討論FLAURA2研究的科普文章中，提出“治療做加法，患者做減法”的治療策略。請結合EGFR突變患者比較關心的“靶向+化療”數據談談，是不是所有人都適合做加法？如何精準識別出哪些患者能真正從聯合治療中獲益？

施偉偉教授：去年《新英格蘭醫學雜志》評了15篇最重磅的文章，其中三篇跟腫瘤相關，而且全是“做減法”——有ctDNA指導腸癌治療的，有MSI-H患者免疫治療后不用手術的。這說明現在越來越明顯的趨勢，已經不是藥越多越好，而是傾向于合規的減法治療。

FLAURA2是一個典型的“做加法”研究，但更長遠的方向一定是ctDNA指導下的個體化治療，只是現在還沒有這方面的前瞻性結論。

那么現有條件下，怎么判斷什么人該加化療？按照現有規范，所有患者都可以加。但看亞組數據就會發現：L858R突變和腦轉移的患者，加了化療獲益更明顯；而19Del的患者，本來用奧希替尼單藥效果就很好，加不加化療區別不大。

但亞組分析不能直接排除19Del的人——可以加，加完以后根據副作用調整。包括維持治療的培美曲塞，還有過去的貝伐珠單抗維持治療，副反應嚴重就及時停。

過去沒有ctDNA指導時，治療要根據療效和副作用來決定。療效當然重要，但“減法”很重要的依據是副作用——患者承受不了，就及時減掉。

結束語

施偉偉教授最后總結道，其實統計學只是消除信息壁壘中一個很小的階段，但它是一個很重要的起點。在目前中國醫療，尤其是醫藥創新快速發展的過程中，希望有更多機會和大家一起打破這些信息差。不管是統計學知識，還是新藥進展的傳播，只要能把信息傳遞到需要的人手里，這件事就值得繼續做下去！

施偉偉教授

副主任醫師，副教授，研究生導師

中國人民解放軍總醫院（301醫院）腫瘤內科

第一負責人承擔國自然面上、北自然、軍科委重點分項等科研基金5項

在國內外學術期刊共發表SCI論文30余篇

國家藥監局藥品評價中心評審專家

國家醫學考試中心審題組專家

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