Cell子刊：葉明舟/王新平/王凱合作開發NAD?增強的LNP，克服炎癥抑制作用，維持mRNA翻譯

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

mRNA 療法已成為多個生物醫學領域中具有變革性的治療手段，包括蛋白質替代療法、癌癥免疫治療以及新一代疫苗研發。在 mRNA 疫苗成功用于抗擊 COVID-19 等傳染病之后，脂質納米顆粒（LNP）已成為 mRNA 藥物的黃金遞送平臺。隨著 mRNA 療法在慢疾病和炎癥疾病中的臨床拓展，一個主要障礙隨之出現——炎癥應激會顯著抑制 mRNA 的翻譯，從而降低治療效果。此外，LNP 本身可能通過激活先天免疫通路加劇炎癥反應，從而進一步放大這種翻譯阻滯效應。這些因素共同導致了一種矛盾局面——LNP 對于 mRNA 的遞送至關重要，但同時又會引發阻礙其自身功效的生物學屏障。這一矛盾凸顯了開發能在炎癥環境中保持有效性的生物活性 LNP 系統的重要性。

中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所葉明舟研究員、王凱研究員，吉林大學王新平教授等，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發表了題為：NAD?-augmented LNPs sustain mRNA translation by overcoming inflammation-induced suppression 的研究論文。

受代謝物與炎癥信號通路之間關聯的啟發，研究團隊篩選了內源性輔因子，發現NAD?是一種可在炎癥刺激下維持 mRNA 表達的調控因子。封裝了 NAD? 的脂質納米顆粒（LNP）可緩解炎癥反應，防止翻譯功能崩潰，NAD? 還能夠恢復細胞內 ATP 水平，緩解能量耗竭，維持線粒體功能，并穩定治療性 mRNA。在 mRNA 疫苗模型中，NAD? 增強型 LNP 顯著提高了抗原蛋白水平、適應性免疫反應及抗病毒保護效果。

mRNA 療法依賴于高效遞送和持續的細胞內翻譯，然而許多需要治療的組織處于炎癥、代謝應激或免疫激活狀態。這些狀況會觸發先天免疫通路，破壞線粒體生物能量代謝，促進氧化應激，加速 mRNA 降解，最終抑制治療性蛋白的生成。這為 mRNA 藥物帶來了核心挑戰。脂質納米顆粒（LNP）對 mRNA 遞送至關重要，但它們也可能激活炎癥信號通路，從而削弱其本應促進的翻譯輸出效果。

在這項新研究中，研究團隊提出了代謝增強策略，使 mRNA 遞送在炎癥環境中更具韌性。通過對內源性代謝輔因子進行系統性篩選，研究團隊識別出煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）作為一種生物活性輔料，可與 mRNA 共同封裝在脂質納米顆粒（LNP）中。NAD? 并非作為被動制劑成分，而是主動重塑遞送后的細胞內環境。NAD? 增強型 LNP可補充細胞內的 NAD? 和 ATP 儲備，維持線粒體功能，減少氧化應激和 NF-κB 相關的炎癥信號轉導，抑制 RNase L 上調，并保護遞送的 mRNA 免于快速降解。這些協同效應維持了在炎癥應激下實現高效蛋白表達所需的 mRNA 的翻譯能力。

具體來說，炎癥會升高 RNase L 的活性，導致 mRNA 在 24 小時內幾乎完全降解，損失率達 99.5%；而 NAD? 能夠抑制 RNase L，使殘留 mRNA 量增加 26.7 倍。這種代謝與免疫的重塑效應在體內恢復了 mRNA 的翻譯能力，使蛋白質表達水平提升 6.1 倍。在 mRNA 疫苗模型中，NAD? 增強型 LNP 顯著提高了抗原蛋白表達水平、適應性免疫反應及抗病毒保護效果。

更廣泛的概念性突破在于，mRNA 遞送系統不僅可以被設計用于遞送核酸，還可以調控受體細胞的代謝和免疫狀態。通過將 mRNA 遞送與細胞內代謝支持相結合，NAD? 增強型 LNP 克服了炎癥誘導的翻譯抑制，增強了炎癥組織中的蛋白表達，并提高了 mRNA 疫苗的保護效力。

該研究的核心發現：

• NAD? 共封裝實現抗炎 mRNA 遞送；

• NAD? 可恢復細胞內生物能量代謝并維持 mRNA 的穩定性；

• NAD? 抑制 NF-κB 信號通路、活性氧積累以及 RNase L 的誘導；

• NAD? 增強型 mRNA 疫苗可提升抗病毒免疫保護。

這一框架為設計抗炎性 mRNA 藥物提供了可推廣的方向，對疫苗、蛋白質替代療法、癌癥免疫治療以及慢性炎癥疾病均具有潛在意義——這些疾病中，治療成功取決于在生物不利的微環境中實現持續的蛋白表達。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00187-X