讓認(rèn)知、多器官"重返青春"！Science：斯坦福團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)器官衰老開關(guān)，可逆轉(zhuǎn)多器官衰老

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)吞噬、清除和修復(fù)的關(guān)鍵細(xì)胞。其中，組織駐留巨噬細(xì)胞（TRM）占主要器官中巨噬細(xì)胞的60-90%，其壽命極長，可在人體中存活數(shù)十年，負(fù)責(zé)通過胞葬作用清除凋亡和衰老細(xì)胞，防止引發(fā)慢性炎癥。

中性粒細(xì)胞，是人體產(chǎn)生量最大、壽命最短的白細(xì)胞，人體每天產(chǎn)生超過1000億個，但它們在循環(huán)中的壽命僅數(shù)小時，衰老后被持續(xù)被組織駐留巨噬細(xì)胞清除，而未被清除的衰老中性粒細(xì)胞，通過分泌衰老相關(guān)分泌表型（SASP）、中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）等，損傷組織并加速衰老。

目前，尚不清楚中性粒細(xì)胞衰老積累是否直接驅(qū)動全身多器官衰老，以及清除衰老中性粒細(xì)胞能否逆轉(zhuǎn)多器官衰老。

2026年7月16日，美國斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊在國際頂尖期刊"Science"上發(fā)表了一篇題為" Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging "的研究論文。

研究顯示，組織駐留巨噬細(xì)胞清除衰老中性粒細(xì)胞能力衰退，是引發(fā)全身多器官衰老的重要因素。恢復(fù)組織駐留巨噬細(xì)胞清除衰老中性粒細(xì)胞的能力，可以顯著逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退、多器官衰老表型。

重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2受體EP2是控制TRM清除能力的開關(guān)，通過基因敲除或藥物阻斷EP2信號，可恢復(fù)TRM清除能力，全面逆轉(zhuǎn)大腦、心臟、肌肉、代謝衰老表型，讓衰老器官"重返青春"，開辟了抗衰老全新治療方向。

圖源：參考文獻(xiàn)

在這項研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，TRM遍布人體核心臟器，占主要器官中巨噬細(xì)胞的60-90%，其通過胞葬作用清除凋亡、受損、衰老細(xì)胞，維持組織穩(wěn)態(tài)。衰老中性粒細(xì)胞依靠肝臟、脾臟、骨髓中TRM持續(xù)清除，其累積則會損傷組織并加速衰老。

在衰老過程中，TRM異常高表達(dá)前列腺素E2受體EP2信號，抑制了TRM的代謝功能和吞噬能力，導(dǎo)致其對衰老中性粒細(xì)胞的清除效率大幅下降。

接下來，研究人員通過基因敲除小鼠模型，特異性刪除了TRM中的EP2受體，以及驗證了特異性EP2拮抗劑PF-04418948藥物阻斷。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TRM特異性敲除EP2受體，小鼠全身多器官實現(xiàn)了"返老還童"，包括認(rèn)知能力恢復(fù)至年輕水平、顯著改善肌肉系統(tǒng)、心臟功能、脂肪代謝、降低全身炎癥等。

此外，藥物阻斷EP2信號同樣能實現(xiàn)多器官年輕化效果，22月齡老年小鼠口服PF-04418948兩個月，可顯著恢復(fù)TRM清除衰老中性粒細(xì)胞的能力，并顯著降低了多個器官中的衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)。

機(jī)制上，EP2信號異常激活，通過cAMP-PKA途徑阻斷β2整合素激活，直接破壞TRM識別和吞噬衰老中性粒細(xì)胞的過程，而敲除或藥物阻斷EP2信號，可恢復(fù)整合素功能，重建巨噬細(xì)胞吞噬能力。

圖源：參考文獻(xiàn)

重要的是，對人類數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在衰老和病變的人類肝臟中，TRM的PTGER2（EP2基因）表達(dá)顯著升高，且TRM與中性粒細(xì)胞間的胞葬相互作用大幅減少，同時中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)衰老表型，與小鼠模型機(jī)制高度保守，證明該通路同樣調(diào)控人類衰老。

研究指出，這項研究顛覆了我們對衰老的理解，將衰老重新定義為主動清除失效，而非被動的退化，靶向TRM中的EP2信號，通過恢復(fù)主動清除功能，有望逆轉(zhuǎn)多器官衰老表型。

綜上，這項研究表明，組織駐留巨噬細(xì)胞是全身衰老的核心樞紐，EP2是連接免疫、炎癥、多器官衰老的分子開關(guān)，靶向抑制EP2信號可逆轉(zhuǎn)多器官衰老，為衰老相關(guān)疾病治療提供了理論基礎(chǔ)和藥物靶點。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1126/science.aea3075