Blood｜吳岳/袁祖貽/李鋌團隊揭示腸道菌群代謝物苯乙酸通過組蛋白苯乙酰化驅動衰老相關性貧血

紅細胞生成的精準調控是維持機體供氧、全身穩態的核心基礎，老年人群紅細胞生成功能衰退會誘發衰老相關性貧血，大幅升高心血管不良事件、認知衰退與全因死亡風險【1-2】。傳統觀點多將老年貧血歸因于骨髓微環境老化、慢性炎癥或鐵代謝紊亂【3】，近年研究提示造血干祖細胞（HSPCs）內部表觀遺傳重編程缺陷，是造血衰老的核心內因【4】。然而，衰老進程中造血干細胞表觀紊亂的上游誘因，長期未能完全闡明。

腸道菌群作為人體重要代謝與免疫調控器官，可通過循環代謝產物遠距離調控骨髓造血穩態，無菌小鼠、長期抗生素處理小鼠均會出現造血功能缺陷，移植年輕小鼠糞便菌群可逆轉老年造血干細胞衰老表型，充分證實菌群穩態對正常造血不可或缺【5-7】。菌群短鏈脂肪酸等代謝物已被證實能夠重塑組蛋白修飾、改變染色質開放狀態，進而決定造血干細胞分化命運，多種酰化修飾可直接調控紅系關鍵基因表達，參與紅細胞成熟全過程【8】。但迄今為止，衰老引發的腸道菌群失調通過何種特異性代謝軸干擾造血干細胞表觀修飾、誘發老年貧血，完整因果鏈條與可干預靶點仍存在巨大研究空白。

近日，西安交通大學第一附屬醫院吳岳、袁祖貽、李鋌團隊在造血衰老領域取得突破，于Blood雜志上發表了題為Gut Microbiota Drives Aging-related Erythropoiesis Impairment via Phenylacetic Acid-induced Histone Phenylacetylation的文章。該研究完整勾勒出一條“腸道共生菌-代謝物-組蛋白新型修飾-紅系分化阻滯”的致病通路，系統闡明衰老相關性貧血的分子起源，并從腸道菌群、代謝、表觀三個層面提供多種可向臨床轉化的干預方案，為老年貧血防治開辟全新方向。

研究團隊同步搭建包含健康年輕人、無貧血老年人、老年貧血患者的人體臨床隊列，以及自然衰老小鼠動物模型開展雙向驗證。外周血、骨髓流式、鐵代謝相關指標檢測結果共同證實，老年貧血核心根源是造血干祖細胞自身紅系分化發生缺陷，表現為成熟紅細胞生成減少、紅細胞分化過程受阻、造血譜系向髓系偏移。為尋找介導造血損傷的循環信號分子，研究對三組人群血漿開展靶向代謝組學檢測，發現衰老個體必需氨基酸苯丙氨酸代謝通路異常激活，其下游產物苯乙酸（腸道菌群特異性有機酸）在老年貧血人群血漿大量蓄積，該物質濃度與血紅蛋白、紅細胞數量呈顯著負相關，小鼠代謝組數據復刻人體隊列變化，鎖定苯乙酸為連接衰老、腸道菌群紊亂與造血功能受損的中間介質。后續結合糞便宏基因組測序解析老年小鼠腸道菌群結構，發現內臟臭氣桿菌（Odoribacter splanchnicus, O.splanchnicus）在衰老腸道菌群中豐度顯著升高，該菌種豐度與貧血指標高度負相關。研究通過糞菌移植、菌株灌胃定植、利福昔明清除O.splanchnicus、體外厭氧共培養等驗證實驗證實，O.splanchnicus可依靠自身基因組編碼的OFOR超家族酶，利用膳食苯丙氨酸持續合成有害有機酸苯乙酸；定植該菌株的年輕小鼠會直接出現貧血，清除菌株后血漿苯乙酸回落、貧血表型緩解。體外細胞實驗進一步確認，該有機酸鹽苯乙酸鈉能夠直接抑制人造血干祖細胞的紅系發育，損害年輕小鼠紅系造血，造成紅系前體細胞阻滯、成熟紅細胞生成不足。

基于苯乙酸與苯甲酸化學結構相似的特點【9】，研究提出該分子可誘導新型組蛋白修飾，借助液相色譜-質譜聯用技術成功鑒定出帶有特征分子量偏移的組蛋白賴氨酸苯乙酰化（Kpa）修飾，人工合成修飾肽段完成質譜比對，證實該修飾真實存在。團隊制備特異性Kpa抗體后發現，該修飾主要定位于血液細胞的細胞核，苯乙酸處理可上調細胞Kpa水平，老年小鼠骨髓造血干及祖細胞（HSPCs）整體Kpa修飾豐度遠高于年輕個體。為鑒定催化Kpa的關鍵酶，研究對主要的組蛋白乙酰轉移酶開展過表達篩選，僅HBO1（KAT7）能夠顯著提升細胞內Kpa修飾水平，HBO1敲低、HBO1特異性抑制劑WM-3835處理均可下調Kpa，體外酶活實驗直接證明純化HBO1可利用苯乙酰輔酶A催化組蛋白苯乙酰化，確定HBO1為專屬苯乙酰轉移酶。研究利用開展組蛋白Kpa的CUT&Tag測序，發現苯乙酸干預后組蛋白Kpa修飾大量富集于GATA2基因啟動子區域，提升染色質開放程度并持續驅動GATA2高表達。GATA2持續高表達，GATA1等紅系成熟關鍵基因同步下調，徹底打亂GATA轉換、阻斷紅細胞終末成熟。細胞與動物回救實驗完整印證通路邏輯，添加WM-3835（HBO1抑制劑），可逆轉GATA2異常上調、恢復紅系成熟能力；抗生素清除菌群小鼠單獨補充有機酸會誘發貧血，聯合使用WM-3835可修復造血缺陷、糾正髓系偏移。由此確立 “組蛋白苯乙酰化-GATA轉換紊亂-紅系分化受阻” 核心表觀致病軸。

腸道菌群合成苯乙酸的原料完全來源于膳食苯丙氨酸，研究以此設計源頭干預方案，分別對老年小鼠、定植O.splanchnicus的年輕小鼠飼喂苯丙氨酸限制性飲食，膳食干預后小鼠循環苯乙酸含量明顯下降，外周血血紅蛋白、紅細胞數量等貧血指標全面改善，骨髓紅系分化阻滯表型得到恢復，證實膳食底物限制是安全有效的干預手段。依托完整的“菌群-代謝物-表觀-造血”致病通路，研究搭建三層遞進式臨床轉化干預策略：上游干預可通過膳食限制芳香族氨基酸減少有機酸生成；中游可采用利福昔明選擇性清除致病共生菌O.splanchnicus；下游可運用HBO1抑制劑WM-3835逆轉組蛋白苯乙酰化異常，修復造血干細胞分化功能，為老年貧血提供輸血、抗炎之外的全新治療思路。

本研究完整構建“腸道共生菌-代謝物-組蛋白新型修飾-紅細胞生成障礙”完整分子通路。研究實現三大突破性發現：鎖定驅動老年貧血的核心致病腸道菌株及其代謝功能，鑒定全新組蛋白苯乙酰化修飾并闡明其調控造血干細胞命運的分子功能，完整打通腸道微生物代謝信號遠程調控骨髓造血干細胞表觀遺傳重編程的因果鏈條。并且，從菌群、代謝、表觀三個維度提供可落地的干預方案，極大拓展了衰老造血損傷領域的研究邊界，為高齡人群衰老相關性貧血的臨床防治開辟全新方向。

西安交通大學第一附屬醫院心內科的謝宜霏博士、喬香瑞博士、吳昊博士、華一鳴博士為論文共同第一作者。吳岳、袁祖貽、李鋌教授為共同通訊作者。該研究依托西安交通大學第一附屬醫院心血管內科、陜西省分子心臟病學重點實驗室完成。

原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2026033155

制版人：十一

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