狼瘡皮膚表現(xiàn)只知道蝶形紅斑?別忽視這類感染并發(fā)癥!

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SLE的NTM皮膚感染：嗜血桿菌致肉芽腫，長療程治療是挑戰(zhàn)

撰文 |藍(lán)鯨曉虎

患者女，38歲，確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡25年，狼瘡性腎炎和抗磷脂綜合征11年，既往接受多種激素+免疫抑制劑治療：潑尼松龍6mg/d、硫酸羥氯喹200mg/d，他克莫司0.5mg/d和霉酚酸酯2g/d。近兩年病情控制不佳，3個月前查免疫全套+抗心磷脂抗體：ANA（+）1：3200 核顆粒型，抗nRNP/Sm抗體（+），抗Sm抗體（+），抗SSA抗體（+），抗CENP B抗體（+）；尿液分析：蛋白定量0.15g/L；24h尿蛋白0.04g/L。

接受貝利尤單抗520mg/次治療，前3次每2周1劑，隨后每4周1劑。給藥1個月后，患者主訴右側(cè)小腿紅腫熱痛，診斷為蜂窩組織炎，給予頭孢曲松+萬古霉素治療，皮膚癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但2周后雙腿出現(xiàn)新發(fā)紅斑丘疹和硬結(jié)（圖A）。

留取左側(cè)大腿皮下結(jié)節(jié)組織行皮膚活檢，組織病理示真皮和皮下脂肪組織微膿腫形成，混合細(xì)胞肉芽腫，伴炎癥細(xì)胞浸潤（圖B-C）。Ziehl-Neelsen染色觀察到大量抗酸桿菌（圖1D）。Quanti FERON-TB金試驗(yàn)和PCR結(jié)果對結(jié)核分枝桿菌復(fù)合物、鳥胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體和胞內(nèi)分枝桿菌均為陰性。初步診斷為皮膚非結(jié)合分枝桿菌感染，并立即停用初始治療方案。

圖1：（A）小腿兩側(cè)紅斑丘疹和硬結(jié)；（B）微膿腫形成，真皮層非特異性肉芽腫伴炎性細(xì)胞混合浸潤，皮下脂肪組織變性（H＆E，原始放大倍數(shù)×40）；（C）顯微膿腫的放大圖（H＆E，原始放大倍數(shù)×200）；（D）大量抗酸桿菌（Ziehl–Neelsen，原始放大倍數(shù)×1000）

2個月后，雙下肢和右前臂背側(cè)紅斑、結(jié)節(jié)和膿皰數(shù)量均增加，伴輕度疼痛（圖E）。

再次行皮膚活檢，并從冷凍組織中提取細(xì)菌DNA，使用以16S rRNA和hsp65為靶基因的引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增。使用BLAST搜索分析DNA序列，結(jié)果顯示與嗜血桿菌的相應(yīng)序列100%匹配。

分枝桿菌培養(yǎng)：羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)4周未見細(xì)菌生長，Middlebrook 7H11瓊脂平板30℃孵育17d后觀察到、光滑平坦的、無色菌落生長，形態(tài)與嗜血分枝桿菌相符（圖G-H）。

圖2：小腿紅斑、皮下結(jié)節(jié)和膿皰

圖3：（G）5%羊血/巧克力II瓊脂平板30℃孵育20天后，透明菌落在含有血紅素（X因子）的紙條周圍用上生長增強(qiáng)；（H）Middlebrook 7H11瓊脂平板30℃孵育20天后，透明菌落沿含有血紅素（X因子）的紙條周圍生長增強(qiáng)

接受環(huán)丙沙星1g/d+利福噴丁300mg/d+乙胺丁醇800mg/d治療。同時停用霉酚酸酯和他克莫司，增加潑尼松龍劑量。治療長達(dá)13個月后皮膚狀況明顯改善，但由于患者仍處于高度免疫抑制狀態(tài)，病損未痊愈。

NTM所致的感染可分為以下類型：

?皮膚及軟組織感染: 見于皮膚破損處，多累及四肢; 出現(xiàn)紅斑、結(jié)節(jié)、斑塊、潰瘍、竇道、瘢痕、蜂窩織炎等非特異性表現(xiàn); 皮膚和深部組織肉芽腫性病變

?深部感染：淋巴管炎、腱鞘炎、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎等

?全身播散性感染：免疫缺陷患者易出現(xiàn)，最常見肺部感染

非結(jié)核分枝桿菌引起的皮膚和軟組織感染的常見暴露因素

表1

皮膚NTM 感染的實(shí)驗(yàn)室檢查方法有以下幾種:

①涂片抗酸染色鏡檢：如找到抗酸桿菌可初步考慮有皮膚NTM 感染的可能。

②培養(yǎng)與傳統(tǒng)鑒定方法：為診斷分支桿菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)。嗜血分枝桿菌是慢生長桿菌，培養(yǎng)時間長，含鐵培養(yǎng)基或加血培養(yǎng)基中30-32℃才能生長，因此培養(yǎng)陽性率低。生化反應(yīng)不活躍，觸酶陰性或弱陽性，不水解吐溫80，尿素酶陰性，煙酰胺酶和吡嗪酰胺酶陽性是鑒定嗜血分枝桿菌的唯一陽性反應(yīng)。

③免疫學(xué)診斷：主要的方法有PPD試驗(yàn)(陽性率>80%)、ELISA；PPD沒有針對嗜血分枝桿菌的特異性抗原測試，使得不同病原體與PPD之間有交叉反應(yīng)性，因此不是檢測嗜血分枝桿菌感染的可靠指標(biāo)。

④分子生物學(xué)方法：PCR-核酸雜交以及直接核酸測序技術(shù)為分枝桿菌的分類、鑒定開辟了新途徑，它敏感性高，能快速、簡便、準(zhǔn)確地鑒定到種以下的水平。以16SrRNA進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增非結(jié)核分枝桿菌DNA，從而鑒定嗜血分枝桿菌。為了增強(qiáng)檢測的靈敏度可進(jìn)行巢式PCR，擴(kuò)增550bp產(chǎn)物，然后直接測序。

目前尚未有針對嗜血桿菌感染的抗生素治療的標(biāo)準(zhǔn)指南，也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的抗菌藥物敏感性試驗(yàn)規(guī)范及敏感性折點(diǎn)。嗜血分枝桿菌感染目前推薦的方案和療程: 克拉霉素、環(huán)丙沙星和一種利福霉素類藥物，療程12-24個月。治療方案需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和潛在的免疫抑制程度而制訂，免疫狀態(tài)的改善可能是抗感染治療有效的基礎(chǔ)。

皮膚NTM感染的推薦治療藥物和耐藥情況

表2

常規(guī)用藥劑量及治療監(jiān)測

表3

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責(zé)任編輯：蔡璇

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