上海
孕期接觸某些環境因素（如抗癲癇藥丙戊酸，VPA）可能增加后代患自閉癥的風險。自閉癥的核心癥狀之一是社交困難，而大腦中一個叫杏仁核的區域在調控社交行為中起關鍵作用。
基于此，四川大學華西第二醫院唐昱英、劉瀚旻研究團隊在《Neuropharmacology》雜志發表了“Reduced exosomal miR-215-5p activates the NEAT1/MAPK1/p-CRMP2 pathway and contributes to social dysfunction in a VPA-induced autism model”揭示了外泌體miR-215-5p減少激活NEAT1/MAPK1/p-CRMP2通路并導致丙戊酸誘導的自閉癥模型中的社交功能障礙。
本研究發現，產前VPA暴露顯著降低雄性新生鼠杏仁核外泌體中miR-215-5p的表達，導致神經元長鏈非編碼RNA NEAT1上調。NEAT1促進HSP90AB1-MAPK1-CRMP2復合物形成，增加CRMP2在T514位點的磷酸化（p-CRMP2）。升高的p-CRMP2作為“吃我”信號激活小膠質細胞引發過度突觸修剪，造成突觸發育異常和社交障礙。通過模擬CRMP2磷酸化（T514E）或過表達MAPK1可重現該表型；而沉默NEAT1或抑制MAPK1則可逆轉p-CRMP2升高、減少異常突觸修剪并改善社交功能。結果表明，VPA通過外泌體miR-215-5p/NEAT1/MAPK1/p-CRMP2通路干擾突觸成熟，導致自閉樣行為。
圖一 VPA暴露降低了后代杏仁核中的社交偏好及外泌體miR-215-5p的表達
作者通過向妊娠第12.5天的孕鼠腹腔注射600 mg/kg的丙戊酸（VPA）或等量生理鹽水，建立了VPA嚙齒類動物模型。
研究發現，產前VPA暴露導致后代出現嚴重的發育遲緩，包括胎兒死亡率顯著升高、出生后第5天至第35天體重增長減緩、睜眼時間從第10天延遲至第14天，以及在第35天表現出重復刻板行為。三箱社交互動測試（）顯示，在社交能力測試階段，暴露于生理鹽水的青少年期后代（出生后第35天）在陌生鼠1（S1）所在箱室停留的時間顯著多于物體所在箱室；而VPA暴露后代在這兩個箱室的停留時間相當。此外，生理鹽水組后代明顯偏好與籠中的S1互動而非籠中的物體，而VPA暴露后代與兩者主動互動的時間相近。因此，與生理鹽水組相比，VPA暴露后代的社交能力指數顯著降低。在社交新奇性測試階段，生理鹽水組后代在與新陌生伙伴（S2）共處的箱室停留時間長于與之前熟悉的S1共處的箱室。此外，生理鹽水組后代與籠中S2互動的時間顯著多于與籠中S1互動的時間。相反，VPA暴露后代在S1和S2箱室的停留時間幾乎相同，且對與籠中S1或S2互動均無偏好。這些結果證實，產前VPA暴露降低了后代對社交能力和社交新奇性的偏好指數。
產前VPA暴露顯著降低新生鼠杏仁核外泌體中miR-141/miR-215簇的表達，尤以miR-215-5p下調最為明顯。
圖二 神經元NEAT1過表達導致社交功能障礙
研究發現，產前VPA暴露主要導致杏仁核神經元中長鏈非編碼RNA NEAT1顯著升高；而NEAT1過表達會損害小鼠的社交偏好和新奇識別能力。
在基底外側杏仁核過表達NEAT1即可復制這種社交障礙，而給予健康胎盤外泌體或特異性敲除神經元中的NEAT1則能有效緩解VPA引起的社交缺陷。
值得注意的是，NEAT1本身對正常社交行為并非必需，但其異常升高卻是VPA誘導社交障礙的關鍵因素。
總結
綜上所述，產前VPA暴露降低了后代BLA中外泌體miR-215-5p的水平，并激活了NEAT1/MAPK1/p-CRMP2信號通路，導致過度的突觸修剪和異常的突觸發育，最終引發社交功能障礙。
文章來源：
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2025.110539
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