Nature：多特異性抗體“火爆”，多種疾病全面開花

2014年，美國FDA批準首款雙特異性抗體Blincyto (CD3×CD19雙抗)上市，此時距離首款單克隆抗體獲FDA批準過去了28年。而經過過去十余年的發展，三/多特異性抗體藥物研發也已進入上市沖刺階段。

根據醫藥魔方NextPharma?數據庫，截至2026年7月13日，全球有超過400款三/多特異性抗體管線在研（多個管線處于III期臨床階段），覆蓋癌癥、自免、眼科等多種適應癥，熱門靶點組合包括BCMA × CD3 × CD19、BCMA × CD3 × GPRC5D、CD3 × CD19 × CD20、PD1 × VEGF × CTLA4等。

全球三/多特異性抗體研發熱門適應癥（數據截至2026-07-13）

針對三/多特異性分子研發熱潮，近期Nature Reviews Drug Discovery雜志發表了兩篇專題報道。其中，題為“Multispecific T-cell engagers attract cancer drug developers”的文章重點討論了抗癌三/多特異性TCE的研發【】，另一篇題為“Can multispecific biologics break the efficacy ceiling?”的文章則重點討論了三/多特異性賽道在其他方面的代表性突破。

眼科三抗

默沙東的Restoret（MK-3000/EYE103，FZD4 × LRP5 × LRP5三特異性抗體）是一種WNT信號通路激動劑，現處于III期臨床開發階段，目標適應癥為眼科疾病。Restoret旨在通過激活WNT通路，恢復并維持血-視網膜屏障，從而消除血管滲漏。

WNT蛋白通過將來自不同蛋白家族的細胞表面蛋白（包括受體FZD和共受體LRP）聚集在一起，來驅動各種調控程序。多倫多大學的生物化學家Stephane Angers解釋：“WNT蛋白會將這些受體聚集在一起，而這正是觸發信號通路激活所必需的條件。”

基于此，Angers推測，也許一種雙特異性抗體，其中一條臂結合FZD，另一條臂結合LRP，就能產生類似的效果。不過，事實并不是像Angers想的一樣。相反，這種Y形雙特異性抗體抑制了WNT信號傳導，并帶來了隨之而來的毒性問題。

為了解決這一問題，Angers團隊著手擴大雙特異性抗體臂之間的距離，并假設這些臂可能過于靠近，導致無法正確地將FZD–LRP復合物組裝起來。為此，他們重新設計了分子，在抗體的Fc區兩端各添加一個抗原結合域，從而形成一種三特異性、四價分子（一端可結合兩個FZD，另一端可結合LRP蛋白上的兩個表位）。基于此設計，他們獲得了真正能夠激活WNT信號通路的分子。

Angers說：“真正影響抗體作用的并非距離，而是親合力（avidity）。通過設計多特異性抗體，能夠更高效、更有效地將更多受體聚集在一起。”

為了將這類三特異性抗體轉化為藥物，Angers及同事選擇優先開發一種能夠促進FZD4–LRP5聚集的抗體。該復合物的信號傳遞能夠驅動調節內皮屏障中細胞間連接的細胞程序。

在臨床開發適應癥選擇方面，考慮到WNT的致癌副作用，研究團隊選擇了眼部疾病。在療效方面，三特異性抗體有助于收緊血-視網膜屏障（在糖尿病性黃斑水腫等疾病中，該屏障會被破壞，導致血管滲漏）。在安全性方面，血-視網膜屏障將眼球與身體其他部分隔開，從而限制了直接眼內注射的藥物對其他器官的影響，進而可避免WNT通路激活可能在其他器官（如腸道）引發的致癌風險。

為了推動這類藥物的臨床轉化，Angers及其合作伙伴將這類三抗授權給了其參與創辦的公司——AntlerA Therapeutics。之后，該研發成果引起了EyeBio聯合創始人Tony Adamis和David Guyer的注意。

Adamis曾參與開發VEGF靶向藥物pegaptanib、ranibizumab和faricimab，這些藥物被用于治療以血管異常生長和液體滲漏為特征的眼部疾病，但它們并沒有修復已經存在的損傷。

“通過WNT激動劑，實際上能夠觸發新的緊密屏障蛋白的轉錄和翻譯，這可能將成為首個重建血-視網膜屏障的靶向療法。”Adamis說道。

2023年，AntlerA與EyeBio將Restoret推進至I期臨床，在初治的糖尿病性黃斑水腫（DME）患者和新生血管性年齡相關性黃斑變性（NVAMD）患者中進行了藥物測試。

在2024年黃斑學會會議上，EyeBio報告稱，在接受Restoret單藥治療的26名DME患者中，最佳矯正視力平均改善了+11.2個字母，視網膜厚度平均減少143微米。 “這已經相當于先前任何藥物所能達到的效果了。” Adamis說道。

在5名接受Restoret聯合aflibercept (Eylea)治療的NVAMD患者中，治療耐受性良好。

此外，未發現Restoret的致癌證據。“我們看到的不良事件與其他玻璃體內給藥藥物所見的一致。”Adamis補充說。

2024年5月，默沙東宣布以13億美元首付款，17億美元里程碑付款收購了EyeBio公司，包括Restoret相關權益。之后，羅氏收購了AntlerA。

目前Restoret正在DME患者中開展兩項非劣效性III期臨床試驗（對比ranibizumab）。其中一項試驗預計將于今年晚些時候公布結果。“我們希望能夠真正減少視力喪失和失明。” Adamis說道。

而Angers則表示，藥物開發領域一直難以開發出激動劑抗體，多特異性抗體或許正是解決之道。

免疫激動劑

OPKO Health的子公司ModeX正在開發以MDX2004為代表的三/多特異性分子。MDX2004結合T細胞上的3個靶點（CD3×CD28×4-1BB），從而提供免疫治療增強作用。

免疫療法已經徹底改變了癌癥治療，但獲批的檢查點抑制劑通過阻斷抑制性T細胞信號傳導來發揮作用。迄今為止，利用激動劑抗體直接激活T細胞的研究嘗試一直進展不順。

在ModeX CEO Gary Nabel（賽諾菲前CSO）看來，這可能是因為T細胞通過多種途徑被激活。他解釋說：“第一信號通過T細胞受體（TCR）-CD3復合物傳遞，CD28提供第二信號（共刺激信號），增強T細胞存活并維持其活性。此外，4-1BB等受體還能進一步促進T細胞的長期激活和增殖。MDX2004則是將激活CD3、CD28和4-1BB的能力整合到了一個分子中。”

為了實現這一效果，研究團隊采用了融合蛋白策略。一種雙特異性抗體的一臂結合CD3，另一臂結合CD28，同時在Fc區的底部融合4-1BB配體，以激活4-1BB受體。

Nabel稱，MDX2004的分子設計融入了多項結構學方面的考量。其中一個目標是讓該分子能夠作用于具有這些受體不同排列形式的T細胞。

在臨床前模型中，該分子具有預期的免疫 rejuvenator 效果。令Nabel印象深刻的是，當給猴子注射藥物時，可以在體內看到記憶T細胞和干細胞樣T細胞的增殖。

ModeX去年已將MDX2004推進到I期臨床。Nabel認為，MDX2004的成功有望重新激發人們對免疫治療激動劑的關注。

不過，這類多特異性免疫激動劑的安全性問題需要進一步關注。2006年，TeGenero開展了一項CD28超激動劑抗體的臨床試驗，但該抗體導致六名健康志愿者出現細胞因子風暴和多器官功能衰竭。此外，賽諾菲已經中止開發的CD3×CD28×CD38三特異性抗體SAR442257在臨床試驗中導致了病毒的再激活以及反復發作的細胞因子釋放綜合征。

“但這些對整個領域來說都是學習經驗。”Nabel說道。

新一代抗炎藥

輝瑞正將三特異性抗體開發為新一代抗炎藥物，其IL-4×IL-13×TSLP三特異性抗體tilrekimig已經進入中后期臨床階段，該分子的在研適應癥包括慢性阻塞性肺病（IIb/III期）、特應性皮炎（II期）、哮喘（II期）等。此外，公司的IL-4×IL-13×IL-33三特異性抗體ompekimig也已進入II期臨床。

“IL-33和TSLP具有差異化的生物學特性，我們認為它們與已驗證的IL-4和IL-13細胞因子阻斷聯合使用可能會取得成功。”輝瑞Chief Immunology & Inflammation Officer Michael Vincent說道。

輝瑞這些管線的開發建立在再生元/賽諾菲度普利尤單抗（Dupilumab）所獲得的成功之上。該抗體能夠結合IL-4受體與IL-13受體上共有的一個表位，從而同時阻斷IL-4和IL-13通路的信號傳導。度普利尤單抗（Dupilumab）于2017年首次獲批，現已成為年銷售額超180億美元的抗炎重磅炸彈藥物。

IL-4和IL-13是2型炎癥的關鍵且核心的驅動因素，而2型炎癥在特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病及其他慢性過敏性和炎癥性疾病中起著重要作用。

更具體來看，IL-4和IL-13介導2型過敏性炎癥級聯反應的下游效應，而TSLP和IL-33是上游細胞因子，可調節2型和非2型炎癥。“通過同時抑制這一級聯的兩端，或許可以在更多患者中產生更深層次的抗炎效果。”Vincent補充說。

今年3月，輝瑞報告稱，一項探索tilrekimig治療中重度特應性皮炎成人患者的II期研究達到了其主要療效終點。基于tilrekimig的早期數據，輝瑞計劃在今年晚些時候啟動一項針對特應性皮炎的關鍵性試驗。

納米抗體

賽諾菲正在借助納米抗體在自免領域尋找機會。

納米抗體的尺寸約為全長抗體的十分之一。Ablynx率先將納米抗體應用于臨床，希望它們介于小分子與抗體之間的尺寸能帶來新的治療機遇。2018年，這些技術引起了賽諾菲的興趣，該公司以48億美元收購了Ablynx及其納米抗體平臺。次年，FDA批準了vWF靶向納米抗體caplacizumab (Cablivi)上市，這是首個獲批上市的納米抗體。

賽諾菲免疫學開發全球負責人Alyssa Johnsen表示：“納米抗體就像串在繩子上的珍珠。通過將它們連接在一起，可以產生具有多種空間構型的柔性結構。”

賽諾菲的lunsekimig采用五個不同的納米抗體構建單元，分別結合兩個IL-13表位、兩個TSLP表位以及白蛋白，從而延長了其半衰期。該分子目前正在開展針對慢性阻塞性肺病的III期臨床試驗以及針對哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉的II期臨床試驗。

今年4月，賽諾菲宣布，lunsekimig針對兩種慢性呼吸系統疾病（中重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉）的II期試驗（NCT06102005及NCT06454240）達到了主要和關鍵次要終點。

除了lunsekimig外，賽諾菲也在開發針對其他炎癥疾病的多特異性納米抗體管線，如ADAMTS5×MMP13×CAP三特異性抗體SAR446959，該項目目前處于I期臨床，被開發用于治療膝骨關節炎。

其他探索

除了上述策略，研究者們也在探索開發多特異性分子的其他可能性。Denali Therapeutics 已報告了能夠穿越血腦屏障（BBB）的三特異性分子，該分子結合兩個血腦屏障（BBB）受體以及一個治療靶點。與此同時，羅氏已獲得一種可穿透血腦屏障（BBB）的三特異性分子的專利，該分子可能在殺滅腦內表達HER2的癌細胞方面療效更佳。

基于三特異性分子的胞外蛋白降解策略也在發展。雖然目前的主流是開發實現胞外蛋白降解的雙抗分子（一條臂結合興趣靶點，另一條臂結合內化受體，從而驅動疾病相關靶點的溶酶體降解），但Laigo Bio正在探索一種三特異性降解劑，該降解劑可結合兩種不同的疾病相關靶點和一種內化受體。

與此同時，一些研究人員正在致力于開發三抗ADC。

“多特異性藥物研發非常吸引人，因為有很多疾病，單特異性療法的療效已經達到天花板。從全球研發來看，一切才剛剛開始。”Alyssa Johnsen總結道。

備注：本文主要參考自Nature Reviews Drug Discovery題為“Can multispecific biologics break the efficacy ceiling?”的報道，有部分信息補充。

- 上下滑動查看參考資料 -

[1]https://www.nature.com/articles/d41573-026-00106-5

[2]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6939334/

https://www.businesswire.com/news/home/20240529808692/en/Merck-to-Acquire-EyeBio

[3]https://assets.roche.com/f/176343/x/8167d923ad/231024_ir_q3.pdf

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/872589/000087258926000008/regn-20251231.htm

[4]https://www.businesswire.com/news/home/20260308819797/en/Pfizers-Phase-2-Study-of-Trispecific-Antibody-Positive-in-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermatitis

[5]https://medicalxpress.com/news/2018-01-france-sanofi-biotech-company-ablynx.html

[6]https://www.globenewswire.com/news-release/2026/04/07/3268809/0/en/Press-Release-Sanofi-s-lunsekimig-met-primary-and-key-secondary-endpoints-in-phase-2-respiratory-studies-in-asthma-and-CRSwNP.html

[7]https://www.businesswire.com/news/home/20240212626117/en/EyeBio-Announces-Positive-Visual-Anatomic-and-Safety-Data-from-First-in-Human-Ph1b2a-AMARONE-Trial-of-Restoret-at-Macula-Society-Annual-Meeting

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