上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其中胰腺導管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的 95% 以上。胰腺癌早期的確診率不高，發現時往往已是晚期，由于生存率低、預后差，胰腺癌也被稱為“癌中之王”。
KRAS基因是人類癌癥中最常被激活的驅動基因之一，其編碼的 KRAS 蛋白缺乏傳統小分子抑制劑的合適結合口袋，長期以來被視為“不可成藥”靶點，直到最近才有兩款小分子抑制劑藥物獲得 FDA 批準上市（均靶向 KRASG12C 突變），用于治療小細胞肺癌。
KRASG12D（即 KRAS 基因第 12 號密碼子的甘氨酸被天冬氨酸替換，導致 KRAS 蛋白的持續激活，從而驅動癌細胞增殖）是胰腺導管腺癌（PDAC）的主要致癌驅動因素，約 40% 的患者攜帶該突變。大多數在研的 KRAS-G12D 抑制劑為口服小分子藥物，但受限于胃腸道毒性和次優的腫瘤暴露量。
HRS-4642是恒瑞醫藥自主研發的一種新型、高親和力、非共價結合的 KRAS-G12D 抑制劑。該藥物采用脂質體納米顆粒制劑，通過靜脈給藥，旨在增強腫瘤蓄積并延長靶點抑制持續時間。
2026 年 7 月 9 日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院王理偉教授團隊（），在Nature Medicine期刊發表了題為：KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial 的研究論文。
該論文報道了恒瑞醫藥開發的 KRAS-G12D 抑制劑HRS-4642聯合化療治療晚期KRASG12D突變型胰腺癌的 Ib/II 期試驗結果，確認客觀緩解率達63.3%，展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性，支持進一步開展研究。
這項 Ib/II 期臨床試驗，評估了HRS-4642聯合白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱（AG 方案）治療晚期 KRASG12D 突變型 PDAC 患者的療效。
截至 2025 年 12 月 5 日，共篩選 68 例患者，其中 31 例（1 例既往經治患者和 30 例初治患者）入組并接受治療。在 Ib 期部分，未觀察到劑量限制性毒性，選擇起始劑量（第 1 天 500 mg，第 8 天 1200 mg，每 3 周一次）作為 II 期推薦劑量。在 II 期部分，中位隨訪 12.3 個月，主要終點已達到——30 例初治患者的確認客觀緩解率為63.3%。≥3 級治療相關不良事件發生率為 90.3%，相關不良事件主要為白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱（AG 方案）治療中常見的血液毒性。未發生導致患者治療終止或死亡的治療相關不良事件。
總的來說，該臨床試驗結果表明了HRS-4642 聯合 AG 方案在晚期KRASG12D突變型 PDAC患者中展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性，支持進一步開展研究。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-026-02660-5
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