TACE聯(lián)合HAIC、TKIs及PD-1抑制劑治療初始不可切除HCC的真實(shí)世界療效與安全性

前言

肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)病率與死亡率均較高，多數(shù)患者確診時(shí)已處于初始不可切除階段，其治療面臨諸多挑戰(zhàn)。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是不可切除HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對(duì)于不可切除HCC，與單純TACE治療相比，TACE聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）安全性良好，且能為患者帶來生存獲益。此外，TACE聯(lián)合HAIC可對(duì)抗腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的療效，為阻斷HCC進(jìn)展及復(fù)發(fā)提供了綜合治療手段。《Int Immunopharmacol》發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究，基于局部與系統(tǒng)治療的潛在協(xié)同效應(yīng)，提出了一種新型聯(lián)合方案，即TACE-HAIC聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑及酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。該研究探討了TACE-HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑及TKIs的四聯(lián)療法治療初始不可切除HCC患者的療效與安全性。

研究背景

目前，局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療在不可切除HCC中已取得良好療效。TACE難以完全栓塞大腫瘤且存在肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)，而HAIC精準(zhǔn)靶向的給藥方式可有效彌補(bǔ)這一缺陷。此外，該聯(lián)合策略可通過表皮生長因子受體（EGFR）及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）通路誘導(dǎo)免疫應(yīng)答并抑制血管生成，從而逆轉(zhuǎn)TACE誘導(dǎo)的缺氧狀態(tài)。本研究旨在初始不可切除HCC患者中，評(píng)估TACE聯(lián)合HAIC序貫TKIs及PD-1抑制劑治療的有效性與安全性。

研究設(shè)計(jì)

研究納入了接受TACE-HAIC+TKIs+PD-1抑制劑治療的62例初始不可切除HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，經(jīng)組織病理學(xué)或臨床評(píng)估確診為不可切除HCC；（2）根據(jù)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）結(jié)果，符合mRECIST及RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)的至少1個(gè)可測(cè)量靶病灶；（3）既往未接受過肝細(xì)胞癌相關(guān)治療，BCLC分期為B/C期，Child-Pugh肝功能分級(jí)為A或B級(jí)，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分為0-1分。

所有患者均接受TACE-HAIC+TKIs+PD-1抑制劑四聯(lián)方案治療。TKIs包括侖伐替尼或索拉非尼，其中侖伐替尼口服給藥，體重≥60kg患者劑量為12mg每日1次，體重＜60kg患者劑量為8mg每日1次；索拉非尼口服給藥，劑量為400mg每日2次。PD-1抑制劑（包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗）給藥方案為每3周固定劑量200mg或按體重每3周3mg/kg。常規(guī)TACE（c-TACE）推薦在碘化油乳劑栓塞后加用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。本中心在c-TACE操作中，通常將碘化油乳劑與30mg/m2多柔比星混合后進(jìn)行靶血管栓塞。隨后將導(dǎo)管留置并固定于腫瘤供血?jiǎng)用}，給予基于FOLFOX方案的化療灌注，具體劑量為：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2小時(shí)；亞葉酸鈣400mg/m2靜脈滴注2小時(shí)；5-氟尿嘧啶（5-FU）400mg/m2靜脈推注，隨后 2400mg/m2持續(xù)靜脈滴注46小時(shí)。TACE-HAIC治療每3周重復(fù)1次。

定期評(píng)估CT/MRI或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）圖像，判斷腫瘤生長速度及治療應(yīng)答情況。采用OS、無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及臨床獲益率（CBR）評(píng)估治療療效。CBR定義為經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)的ORR（完全緩解CR、部分緩解PR）或疾病穩(wěn)定（SD）持續(xù)超過6個(gè)月的患者比例。依據(jù)《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（5.0版）》記錄并分級(jí)不良事件。治療療效依據(jù)mRECIST及RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

采用Kaplan-Meier法估算PFS及OS，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估算各臨床病理特征對(duì)PFS及OS的風(fēng)險(xiǎn)比。采用單因素及多因素Logistic回歸模型分析與轉(zhuǎn)化手術(shù)相關(guān)的預(yù)測(cè)因素。

研究結(jié)果

患者及腫瘤基線特征

2020年7月至2023年2月共篩選474例接受TKIs聯(lián)合PD-1抑制劑序貫TACE-HAIC治療的不可切除HCC患者，最終納入62例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者。所有患者均確診為初始不可切除HCC，中位年齡55歲，男性占85.5%，Child-Pugh A級(jí)占75.8%，BCLC C期占71%。37.1%的患者腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，甲胎蛋白（AFP）>400 ng/mL及異常凝血酶原（PIVKA-II）>2000 mAU/ml的患者各約50%。最常見的基礎(chǔ)肝病為慢性乙型肝炎病毒感染（93.5%），超過半數(shù)患者（53.2%）合并門靜脈癌栓（PVTT）。79%的患者最大腫瘤直徑＞5.0cm。白蛋白-膽紅素（ALBI）分級(jí)為Ⅰ級(jí)者占37.1%，Ⅱ/Ⅲ級(jí)者占62.9%。本研究僅納入接受一線TKIs（索拉非尼及侖伐替尼）治療的患者，其中接受索拉非尼治療的患者占41.9%，接受侖伐替尼治療的患者占58.1%。

治療應(yīng)答與轉(zhuǎn)化手術(shù)

mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR為67.7%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR為54.8%。17例患者（27.4%）符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)并成功接受轉(zhuǎn)化手術(shù)。17例接受根治性切除的患者中，10例存活且無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；其余7例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中3例因疾病進(jìn)展死亡，4例復(fù)發(fā)后正在接受靶向治療。

亞組分析

截至2023年12月1日，中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月（95% CI：12.01-27.99）。62例接受轉(zhuǎn)化治療的患者中，中位PFS為9.2個(gè)月（95% CI：7.24-11.16），12個(gè)月PFS率為21.7%（95% CI：11.4%-31.96%）；中位OS為18.2個(gè)月（95% CI：16.24-20.16），12個(gè)月OS率為69.3%（95% CI：57.82%-80.78%）（圖1）。本研究對(duì)比了成功轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除與未成功轉(zhuǎn)化患者的PFS及OS，結(jié)果顯示，成功轉(zhuǎn)化組的中位PFS（15.1個(gè)月 vs. 9.0個(gè)月，P=0.008）及中位OS（28.3個(gè)月 vs. 17.9個(gè)月，P=0.046）均顯著長于未成功轉(zhuǎn)化組（圖1）。

圖1. 總?cè)巳海╪=62）的PFS（A）及OS（B）Kaplan-Meier分析；成功轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除組與未成功轉(zhuǎn)化組的PFS（C）和OS（D）Kaplan-Meier分析1

轉(zhuǎn)化手術(shù)的預(yù)后因素

采用單因素及多因素Logistic回歸分析臨床特征，以確定與轉(zhuǎn)化手術(shù)相關(guān)的預(yù)后因素。單因素分析顯示，ECOG評(píng)分（P=0.024）及BCLC分期（P=0.011）是轉(zhuǎn)化手術(shù)的預(yù)后因素。受樣本量限制，多因素回歸分析顯示ECOG評(píng)分及BCLC分期是轉(zhuǎn)化手術(shù)的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表1）。

表1. 轉(zhuǎn)化手術(shù)預(yù)后因素的單因素與多因素分析1

安全性結(jié)果

62例患者均出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件。最常見的治療相關(guān)不良事件為轉(zhuǎn)氨酶升高（56.4%，35/62）、惡心嘔吐（43.5%，27/62）、血小板減少（37.1%，23/62）、腹痛（33.9%，21/62）及發(fā)熱（33.9%，21/62）。62例患者中，16例（25.8%）出現(xiàn)3-4級(jí)不良事件，無5級(jí)不良事件報(bào)告。

研究討論

在多灶性肝癌（尤其是腫瘤分布于肝臟不同葉段）的治療中，HAIC與TACE具有互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)。對(duì)于腫瘤血供來源于多支血管的患者，可采用TACE栓塞非主要供血?jiǎng)用}，HAIC靶向灌注主要供血?jiǎng)用}；對(duì)于血供極其豐富的腫瘤，可先采用TACE進(jìn)行部分栓塞，再行HAIC以實(shí)現(xiàn)不完全去血管化；此外，若多次HAIC治療后仍有活性腫瘤組織，聯(lián)合TACE進(jìn)一步栓塞可能獲益。

近年來，多種新型系統(tǒng)治療方案應(yīng)用于中晚期HCC，其中TKIs及ICIs是典型的治療方案。TKIs單藥治療中晚期肝細(xì)胞癌的臨床療效有限，ICIs單藥治療中晚期HCC的ORR為 14.7%-18%。盡管上述結(jié)果令人鼓舞，但仍無法滿足臨床需求，因此聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生。目前報(bào)道的HAIC聯(lián)合TKIs及免疫治療的三聯(lián)療法ORR可高達(dá)57.2%，在轉(zhuǎn)化治療中展現(xiàn)出良好前景。TACE序貫HAIC聯(lián)合TKIs被認(rèn)為是不可切除HCC耐受性良好且前景廣闊的三聯(lián)療法，ORR可達(dá)56.1%。

本研究利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，評(píng)估了TACE-HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑及TKIs治療原發(fā)性不可切除HCC的有效性與安全性，有助于明確四聯(lián)療法與患者預(yù)后的因果關(guān)系。本研究中，接受四聯(lián)療法患者的ORR及DCR分別為67.7%及90.3%，轉(zhuǎn)化手術(shù)率為27.4%。高腫瘤負(fù)荷患者經(jīng)聯(lián)合治療后腫瘤退縮率較高，且成功轉(zhuǎn)化手術(shù)對(duì)患者預(yù)后具有保護(hù)作用。與TACE序貫HAIC聯(lián)合TKIs或HAIC-TKI免疫治療相比，TACE-HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑及TKIs治療具有更高的DCR及轉(zhuǎn)化切除率。

但需注意的是，本研究納入了合并Vp3或Vp4級(jí)門靜脈癌栓的特定不可切除HCC亞組患者，該人群預(yù)后較差且治療選擇有限，納入這些通常對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答較差的晚期患者可能影響了整體的OS結(jié)果。

研究結(jié)論

TKIs、PD-1抑制劑聯(lián)合TACE-HAIC的四聯(lián)治療方案，是不可切除HCC患者中一種有效且耐受性良好的治療選擇，接受聯(lián)合治療后行手術(shù)的患者可能獲得生存獲益。

參考文獻(xiàn)

Pang B, et al.Real-world efficacy and safety of TACE-HAIC combined with TKIs and PD-1 inhibitors in initially unresectable hepatocellular carcinoma. Int Immunopharmacol. 2024 Aug 20;137:112492.

審批編號(hào)：CN-186602

有效期至：2027-06-29

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