復旦大學余巍/林金鐘合作開發新型抗衰老療法：mRNA-LNP遞送長壽基因，緩解多器官早衰

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老是一種漸進性的生物學過程，會導致各組織功能衰退，并使個體更容易罹患慢性疾病。諸如“衰老標志”（Hallmarks of Aging）等概念框架為治療探索提供了基礎，但大多數干預手段（例如熱量限制、衰老細胞清除藥物、基因療法等）主要針對單一通路，療效有限且受限于特定通路。因此，迫切需要安全且多效的方法來緩解與衰老相關的全身性衰退。

近日，復旦大學生命科學學院余巍研究員、林金鐘教授團隊（居益帆、張乙宸為論文共同第一作者 ），在Protein & Cell期刊發表了題為：mRNA-LNP delivery of individual longevity genes mitigates doxorubicin-induced progeroid phenotypes 的研究論文。

該研究利用mRNA-LNP遞送平臺，分別遞送FST（卵泡抑素）和FGF21（成纖維細胞生長因子21） 及MMTV-env（小 鼠乳腺腫瘤病毒包膜蛋白），在阿霉素誘導早衰小鼠模型中，通過預防性免疫攔截與治療性組織修復兩種互補干預方式，有效緩解了多器官早衰表型，為 mRNA-LNP 技術從疫苗和罕見病治療發展為下一代抗衰老療法，奠定了基礎。

長壽相關基因，例如FST（卵泡抑素）和FGF21（成纖維細胞生長因子21），已成為衰老干預的有吸引力的候選靶點。FST 可抑制 TGFβ 家族配體，從而促進肌肉生長、防止纖維化并改善神經肌肉功能。FGF21 是一種肝源性激素，通過 FGFR–β-Klotho 信號通路促進葡萄糖和脂質穩態，調控線粒體應激反應，并發揮心臟保護作用。在嚙齒類動物和靈長類動物中，藥理學遞送 FGF21 或其類似物可改善心血管健康、促進脂肪減少并延長壽命。第三種較為非傳統的候選基因是小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）包膜蛋白編碼基因——MMTV-env，這是一種小鼠內源性逆轉錄病毒元件。內源性逆轉錄病毒（ERV）的再激活，正日益被認為是衰老的標志和驅動因素，參與神經炎癥和組織衰老過程。

在這項新研究中，研究團隊采用 mRNA-LNP 作為標準化的概念驗證平臺，分別遞送 FST、FGF21 和 MMTV-env，以評估它們緩解化療藥物阿霉素誘導的早衰表型的能力。研究團隊認為，FST 和 FGF21 可能發揮治療作用，在應激損傷后恢復組織穩態。而 MMTV-env 并非作為典型的長壽基因，而是作為一種預防性免疫治療抗原。研究團隊推測，預先表達的 MMTV-env 可誘導“主動免疫攔截”——即激活宿主的體液免疫和先天免疫系統，以中和后續的內源性逆轉錄病毒（ERV）再激活，從而減輕早衰，也就是說，它發揮了一種抗衰老疫苗的作用。

研究團隊首先使用阿霉素處理以誘導小鼠早衰，然后使用兩劑次 mRNA-LNP 給藥方案（每次 10 μg，間隔 7 天）。該給藥方案經過優化以確保持續的治療窗口，同時盡量降低累積性脂質毒性或免疫介導的加速血液清除風險。重要的是，干預措施根據其不同的作用機制相互獨立地進行安排：FST-LNP 和 FGF21-LNP 在阿霉素處理后給予，作為治療性組織修復，修復衰老過程中的組織損傷；而 MMTV-LNP 則在阿霉素處理前預先給予，作為預防性免疫攔截，以主動誘導免疫攔截并抑制后續衰老的傳播。

結果顯示，這些療法表現出顯著的治療效果——

• 感官功能恢復，衰老小鼠表現出對疼痛和觸覺的感應遲鈍，而治療后的小鼠的機械敏感性和熱痛覺反應明顯改善，顯示出對周圍神經系統的保護作用。

• 纖維化改善，治療后小鼠的腎臟和肝臟的異常膠原沉積減少，組織纖維化程度減輕。

• 生化指標好轉，治療后的小鼠的肝功能指標 AST/ALT 下降，腎功能指標尿素氮/尿素恢復正常。衰老標志物 p16、p21 表達被顯著抑制。

此外，在長達 5 個月的觀察中，治療組小鼠的肝臟、腎臟沒有出現慢性炎癥因子的持續升高，也未觸發衰老相關分泌表型（SASP）級聯反應，顯示出良好的安全性。

總的來說，該研究搭建了一個模塊化、可擴展的、基于 mRNA-LNP 的抗衰老平臺，將治療性組織修復與預防性免疫攔截相結合，為 mRNA-LNP 技術從疫苗和罕見病治療發展為下一代抗衰老療法，奠定了基礎。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1093/procel/pwag044