IF14.6！天津中醫(yī)藥大學拿下1區(qū)APSB，精準釣出姜黃素控制脂肪肝直接靶點~

【寫在前面】：本期推薦的是由天津中醫(yī)藥大學中藥學院、天津中醫(yī)藥大學天津中醫(yī)藥治療物質重點實驗室、天津中醫(yī)藥大學中藥組分國家重點實驗室等研究團隊合作近期發(fā)表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.6）的一篇文章，揭示姜黃素通過靶向三激酶/FMN環(huán)化酶調節(jié)甘油-3-磷酸酰基轉移酶3的表達來改善代謝功能障礙相關的脂肪變性肝病：化學蛋白質組學和轉錄組學的整合。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Curcumin ameliorates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease via targeting triokinase/FMN cyclase to regulate the expression of glycerol-3-phosphate acyltransferase 3: Integration of chemical proteomics and transcriptomics

代謝功能障礙相關脂肪變性肝病（MASLD）是最常見的慢性肝病，潛在的不可逆肝損傷對公共衛(wèi)生構成風險。姜黃素（Cur）是一種來自姜科和天南星科的多酚化合物，具有抗高脂血癥和胰島素增敏作用。然而，其在MASLD中的作用靶點和機制尚不清楚。本研究旨在確定Cur改善MASLD的潛在靶點和機制。Cur顯著改善了大鼠的代謝紊亂和炎癥，減少了HepG2細胞、原代肝細胞和AML12細胞內(nèi)的脂質積累。TKFC被確定為Cur的直接靶點，Cur在Val136和Glu538處與TKFC結合，從而激活TKFC。基因微陣列篩選表明，Cur下調了Gpat3的mRNA表達。TKFC敲除減弱了Cur對GPAT3的下調，而TKFC過表達逆轉了這一作用。在Tkfc缺陷小鼠中，Cur的治療作用減弱，GPAT3和相關蛋白的下調受阻，從而促進肝臟中甘油三酯的產(chǎn)生。進一步的機制研究表明，Cur靶向TKFC，通過調節(jié)AMPK-STAT3軸來抑制GPAT3的表達。我們的研究強調TKFC是MASLD的一個新的、有前景的靶點，并為Cur改善MASLD的分子機制提供了新的見解。

圖文摘要

【前言】

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）現(xiàn)在被重新定義為代謝功能障礙相關的脂肪變性肝病（MASLD），與肥胖、胰島素抵抗和血脂異常有關。MASLD包括一系列以肝臟中大量脂質積聚為特征的疾病，而無需大量飲酒，從較輕的非酒精性脂肪肝到較嚴重的非酒精脂肪性肝炎。盡管單純性肝脂肪變性通常被認為是一種良性疾病，但它與肝纖維化的關系可能會發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌。目前的研究表明，MASLD進展及其相關并發(fā)癥的確切機制仍不完全清楚。2024年，美國食品和藥物管理局批準雷美替羅姆作為第一種治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物，但其臨床應用仍存在某些不良反應5。因此，制定安全有效的干預策略對于預防MASLD的惡性進展至關重要。碳水化合物和脂質對能量和細胞功能至關重要，其代謝由酶和受體精確調節(jié)，以維持體內(nèi)平衡；然而，長期不健康的飲食習慣會破壞這種平衡，可能導致各種代謝疾病6,7。因此，恢復和改善受損的代謝功能被認為是緩解MASLD的有效方法。脂質代謝紊亂影響幾個關鍵器官系統(tǒng)，特別是肝臟，肝臟不僅是主要的胰島素反應器官之一，而且與脂質積聚密切相關。目前的治療策略主要針對眾所周知的代謝調節(jié)因子，如前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型和過氧化物酶體增殖物激活受體，但它們的臨床應用往往受到不良反應的限制。這突顯了探索新的、機制上不同的靶點以實現(xiàn)更安全、更有效的代謝調節(jié)的必要性。

姜黃素（Cur）是一種二芳基庚烷類化合物，存在于多種中藥中，如姜黃（Curcuma longa L.）、郁金（Curcum wenyujin Y.H.Chen et C.Ling）等。由于其出色的安全性，Cur被廣泛應用于食品和制藥行業(yè)。近年來，Cur因其多種生物活性而成為“明星藥物”之一，包括抗糖尿病、降血脂、抗炎、抗氧化劑28和保肝作用。口服Cur能有效穿透肝組織，給藥后2小時達到峰值。鑒于肝臟在脂質代謝中作為“中樞器官”的關鍵作用，這種積累可能會支撐Cur的療效。先前的研究表明，Cur可以通過抑制乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶，或激活5′-AMP活化蛋白激酶（AMPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體32,33來減少脂肪酸合成并增加其氧化。多項薈萃分析也證實了Cur對MASLD34,35患者的潛在益處。然而，目前尚不清楚Cur在調節(jié)脂質代謝以改善MASLD方面的哪個直接靶點，需要進一步研究。

總之，本研究整合了轉錄組學和化學蛋白質組學方法，系統(tǒng)地篩選和鑒定Cur的直接分子靶點，特別關注TKFC及其在脂質代謝調節(jié)中的下游效應器GPAT3。我們的研究結果表明，Cur通過TKFC-GPAT3軸改善MASLD，并表明TKFC可能成為Cur治療脂質代謝相關疾病的潛在藥理學靶點，從而為開發(fā)新的代謝干預措施提供了理論依據(jù)。

【結果部分】

1.姜黃素改善代謝功能障礙相關脂肪變性肝病細胞和大鼠的代謝紊亂。

2.姜黃素通過調節(jié)GPAT3的表達改善脂質代謝紊亂。

3.姜黃素的直接靶點鑒定。

4.姜黃素直接與TKFC的Glu538和Val136位點結合。

5.姜黃素通過靶向細胞和小鼠中的TKFC來改善脂質積累。

6.姜黃素靶向TKFC并通過調節(jié)AMPK-STAT3軸抑制GPAT3表達。

7.圖文摘要：Cur緩解MASLD的潛在分子機制。

【結論與討論】

Cur可以改善體內(nèi)和體外的葡萄糖和脂質代謝紊亂。我們確定TKFC是Cur的直接靶點，Cur通過調節(jié)AMPK-STAT3軸下調GPAT3表達，并抑制甘油磷酸途徑（圖7）。這些結果加深了我們對脂質代謝調控的理解，并為MASLD提供了新的治療方法。有必要進一步研究Cur和TKFC之間的相互作用，以制定更有針對性的治療脂質代謝紊亂的臨床策略。

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