Nature：亨廷頓病治療新思路——恢復皮層去抑制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）是一種目前無法治愈的破壞性運動障礙疾病。雖然亨廷頓的單基因遺傳基礎已被明確界定，但其導致行為癥狀的復雜下游效應，目前仍知之甚少。這些效應包括皮層功能障礙，尤其是與運動相關的興奮性信號與抑制性信號之間的失衡，這種失衡嚴重阻礙了皮層神經元與其在基底節(jié)中的下游靶點之間的信息傳遞，從而導致亨廷頓病特有的運動功能障礙。然而，特定皮層神經元亞型在亨廷頓病癥狀中的作用，至今仍未得到充分探究。

2026 年 7 月 1 日，加州大學圣地亞哥分校的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Restoring cortical disinhibition improves Huntington’s disease phenotypes 的研究論文。

這項突破性研究揭示了亨廷頓病（HD）的一種有前景的治療途徑，重點在于選擇性恢復皮層去抑制功能。該研究闡明了針對特定神經元亞型——血管活性腸肽抑制性神經元（VIP-IN）的干預如何重新校準紊亂的腦回路，為改善亨廷頓病相關的運動癥狀提供了全新策略。

精確的運動控制，對于動物的生存和健康至關重要。這一功能由大腦中復雜且相互連接的神經網絡支持，包括新皮層和紋狀體。多種神經退行性疾病影響運動控制，其中包括亨廷頓病（HD）。亨廷頓病是一種目前無法治愈的破壞性單基因疾病，由 HTT 基因 1 號外顯子中 CAG 重復序列擴增引起。該疾病的特點為嚴重且進行性的運動功能障礙。盡管亨廷頓病的遺傳基礎已被充分了解，但導致其運動癥狀的確切神經環(huán)路基礎仍不清楚。

值得注意的是，與亨廷頓病癥狀表現(xiàn)和疾病進展相關的關鍵腦區(qū)之一是新皮層及其向紋狀體的投射。皮層-紋狀體連接的變化是亨廷頓病病程中最早發(fā)生的事件之一，而來自皮層傳入纖維的斷開可能在下游紋狀體環(huán)路隨后的功能障礙中起主要作用。此外，調控興奮性的皮層-紋狀體（CStr）投射神經元活動的皮層抑制性環(huán)路在亨廷頓病中似乎也受到損害。這些觀察結果提示，亨廷頓病可能對皮層網絡具有細胞類型特異性的影響。許多神經元類型在分子水平上可被識別并可進行基因靶向，這為亞型特異性治療干預提供了潛力。

皮層抑制性神經元（IN）由不同的亞型組成，每種亞型均具有由其形態(tài)、連接性和生理特性塑造的獨特功能。在這些亞型中，表達血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SST）和小清蛋白（PV）的神經元在調控皮層環(huán)路中發(fā)揮重要作用：SST-IN 主要抑制興奮性神經元的樹突，PV-IN 主要抑制神經元的胞體周圍區(qū)域，而 VIP-IN 則主要抑制其他抑制性神經元。對這些功能多樣性亞型活性的精確調控，對于維持健康行為和學習所依賴的正常皮層環(huán)路功能及可塑性至關重要。然而，目前尚缺乏關于亨廷頓病對不同皮層抑制性神經元亞型影響的研究，也缺乏皮層抑制與皮質-紋狀體功能障礙之間致病性相互作用的直接證據(jù)。

在這項最新研究中，研究團隊利用縱向活體雙光子鈣成像技術，在轉基因 R6/2 亨廷頓病小鼠模型的疾病進展過程中，檢測了運動皮層中三種皮層抑制性神經元（IN）亞型——VIP-IN、SST-IN 和 PV-IN，以及興奮性皮質-紋狀體（CStr）投射神經元的活動。

該研究發(fā)現(xiàn)，R6/2 亨廷頓病小鼠模型的運動缺陷伴隨著神經元亞型特異性的運動相關活動異常，其中包括血管活性腸肽（VIP）-抑制性神經元（IN）和 CStr-神經元的顯著活動減退——這一現(xiàn)象在基因敲入的 zQ175DN 亨廷頓病小鼠模型中也同樣被觀察到。對 R6/2 亨廷頓病小鼠的 VIP-IN 進行光遺傳學激活，可恢復 VIP-IN 及其下游 CStr-神經元的健康活動水平，進而改善 R6/2 亨廷頓病小鼠的運動缺陷，且這種行為改善在刺激后可持續(xù)數(shù)天。

總的來說，該研究揭示了皮層去抑制在亨廷頓病中被忽視但至關重要的作用，并強調了靶向特定神經元亞型以重新調控失調神經回路的治療潛力，為開發(fā)新型、靶向特定神經元亞型的亨廷頓病治療方法開辟了令人振奮的新方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10671-9