Neuron丨為何被針扎會(huì)先縮手后感覺到痛？哈佛團(tuán)隊(duì)揭示Aδ 高閾值機(jī)械傷害感受器的功能與環(huán)路特征

日常生活中針刺、磕碰帶來(lái)的刺激總會(huì)出現(xiàn)先肢體瞬間回縮，后感知到疼痛的順序，這種快慢分離的痛覺反應(yīng)長(zhǎng)期缺乏完整的細(xì)胞與環(huán)路解釋。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)多將痛覺傳導(dǎo)歸因于無(wú)髓 C 纖維，但這一理論難以解釋毫秒級(jí)快速防御反射的神經(jīng)基礎(chǔ)。

2026年7月3日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系David D. Ginty教授團(tuán)隊(duì)在《Neuron》上發(fā)表研究“Fast-conducting mechanonociceptors uniquely engage reflexive and affective pain circuitry to drive protective responses”。

研究鑒定出兩類有髓鞘的Aδ 型高閾值機(jī)械傷害感受器，揭示其外周分布、生理響應(yīng)特性與脊髓中樞突觸連接模式，證實(shí)其可同時(shí)介導(dǎo)快速肢體防御反射與情感性痛覺，為理解急性機(jī)械痛機(jī)制及新型鎮(zhèn)痛藥研發(fā)提供了關(guān)鍵依據(jù)。

光遺傳學(xué)篩選鎖定兩類快速痛覺介導(dǎo)神經(jīng)元

嚴(yán)格傷害感受器：僅對(duì)傷害性刺激響應(yīng)，激活后同時(shí)引發(fā)防御行為（縮足、抖爪、跳躍）和位置厭惡（回避刺激側(cè)）。

研究者采用光遺傳學(xué)行為篩選方法，針對(duì)小鼠足底無(wú)毛皮膚的 10 種背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元亞型，通過光激活通道蛋白 ReaChR，結(jié)合實(shí)時(shí)位置偏好實(shí)驗(yàn)，篩選能同時(shí)引發(fā)傷害防御行為和位置厭惡的神經(jīng)元。

結(jié)果顯示，僅 Smr2Cre和 Bmpr1bCre標(biāo)記的兩類Aδ 高閾值機(jī)械感受器（Aδ-HTMRs），以及 C 型熱覺感受器符合嚴(yán)格的傷害感受器定義。其中 Aδ-HTMR 激活后的縮足潛伏期僅約 20 毫秒，遠(yuǎn)快于 C 纖維的 200-400 毫秒。此外研究還鑒定出一類 Aβ-HTMR，激活僅引發(fā)輕微縮足，不產(chǎn)生厭惡情緒，不屬于傷害感受器范疇。

因此，兩類Aδ-HTMR是快速機(jī)械痛的核心介導(dǎo)者，而多數(shù)C纖維亞型單獨(dú)激活不足以引發(fā)完整痛覺。

這兩類神經(jīng)元長(zhǎng)什么樣？分布在哪些地方？

研究者通過在體鈣成像等，進(jìn)一步驗(yàn)證了兩類 Aδ-HTMR 的響應(yīng)特性。

兩類均為高閾值機(jī)械感受器，僅對(duì)強(qiáng)按壓、針刺、捏夾等潛在傷害性機(jī)械刺激產(chǎn)生反應(yīng)，對(duì)輕觸、拂刷等無(wú)害刺激無(wú)響應(yīng)；其中 Smr2 標(biāo)記的亞型幾乎不響應(yīng)熱刺激，Bmpr1b 亞型約半數(shù)可響應(yīng)傷害性熱刺激。傳導(dǎo)速度測(cè)定確認(rèn)二者均屬于有髓 Aδ 纖維范圍。

接下來(lái)，研究者發(fā)現(xiàn)敲除這兩類神經(jīng)元后，小鼠對(duì)針刺的反應(yīng)幅度下降約 60%，且會(huì)自發(fā)出現(xiàn)面部與身體傷口，提示失去快速機(jī)械痛的保護(hù)后，動(dòng)物會(huì)因無(wú)法及時(shí)規(guī)避傷害而出現(xiàn)組織損傷；但冷熱溫度厭惡、紋理辨別、運(yùn)動(dòng)平衡能力均不受影響。外周解剖顯示，兩類神經(jīng)元在足底皮膚形成大面積重疊的游離神經(jīng)末梢，同時(shí)廣泛分布于關(guān)節(jié)、骨骼、腎臟、膀胱、腦膜、牙髓等多種器官，提示其在全身多部位的機(jī)械痛感受中均發(fā)揮作用。

因此，Aδ-HTMR是高閾值機(jī)械感受器，廣泛分布于全身多器官，消融后機(jī)械痛反應(yīng)大幅下降。

Aδ-HTMR在脊髓里是怎么連接和傳遞信號(hào)的？

研究者解析了 Aδ-HTMR 的脊髓投射與突觸連接特征。

與 C 纖維僅終止于脊髓背角淺層、Aβ 纖維終止于深層的模式不同，Aδ-HTMR 的軸突同時(shí)分布在背角淺層和深層，且可跨越多個(gè)脊髓節(jié)段，在深層背角圍繞天線細(xì)胞形成特殊的巢狀突觸結(jié)構(gòu)。

電生理記錄證實(shí)，Aδ-HTMR 與投射到臂旁核的前外側(cè)束投射神經(jīng)元形成強(qiáng)單突觸連接，這是痛覺情感成分的核心上行通路。同時(shí)，Aδ-HTMR 還能通過脊髓局部環(huán)路觸發(fā)極快的縮足反射，該過程無(wú)需大腦參與。

因此，Aδ-HTMR同時(shí)投射到脊髓背角淺層和深層，一條投射觸發(fā)快速反射，一條投射上傳痛覺情感。

一張圖看懂：Aδ-HTMR如何實(shí)現(xiàn)先縮手，后感覺到疼？

該研究鑒定了兩類有髓鞘的 Aδ 型機(jī)械傷害感受器，闡明了急性機(jī)械痛同時(shí)具備反射防御與情感感知雙重功能的神經(jīng)基礎(chǔ)。

刺激

足底被針刺

感受器

Aδ-HTMRs被激活

脊髓

反射通路（快）：脊髓局部環(huán)路 → 同側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 → 20ms內(nèi)縮足

上行通路（慢）：?jiǎn)瓮挥|連接至前外側(cè)束投射神經(jīng)元 → 臂旁核 → 大腦皮層 → 疼痛感知與厭惡情緒

結(jié)果

先縮手，后感到疼

小編寄語(yǔ)：

本研究提示，如果我們想開發(fā)不產(chǎn)生成癮副作用的急性鎮(zhèn)痛藥，Aδ-HTMRs或許是比阿片受體更理想的靶點(diǎn)，因?yàn)樗唤閷?dǎo)機(jī)械痛，不參與情緒獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。

同時(shí)，如果能在脊髓水平精準(zhǔn)調(diào)控Aδ-HTMRs的突觸傳遞，或許能在不影響其他感覺的前提下快速鎮(zhèn)靜止痛。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.06.014

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