抗焦慮藥物：一部跨越150年的進化史

焦慮障礙是全球最常見的精神疾病之一，以過度恐懼、擔憂和行為紊亂為特征。DSM-5-TR確認了七種主要類型：廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、廣場恐懼癥、特定恐懼癥、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙和選擇性緘默癥。本文簡要回顧抗焦慮藥物的百年發展歷程（心理干預不在討論范圍）。

從水合氯醛到苯二氮?：四個時代

在巴比妥類藥物問世之前，酒精、鴉片等天然物質已被用于緩解焦慮數千年。1869年，水合氯醛作為第一個合成有機鎮靜催眠藥進入臨床，標志著現代抗焦慮藥物的開端。但其依賴性問題嚴重，溴化物則因半衰期過長（9-12天）易蓄積中毒。

1903年，巴比妥（Veronal）上市，開啟了巴比妥時代。此后半個多世紀里，超過50種巴比妥類藥物廣泛使用。然而，其致命缺陷是治療指數極窄，過量致死風險極高。直到20世紀50年代，依賴和戒斷問題才得到廣泛關注。

1955年，甲丙氨酯（Miltown）獲批，成為第一個以“鎮靜劑”名義上市的抗焦慮藥。它迅速成為精神科首個“重磅炸彈”，但其濫用潛力和致死風險與巴比妥類相差無幾。不過，它的商業成功為后來苯二氮?類的崛起鋪平了道路。

1960年，氯氮?（Librium）問世，苯二氮?時代正式開啟。地西泮、阿普唑侖等相繼涌現。它們與巴比妥類作用于相同的GABA-A受體，但安全性顯著提高——鎮靜作用更弱，致死性過量風險大幅降低，迅速成為全球處方量最大的精神藥物之一。然而，依賴和戒斷問題同樣存在。1988年，英國藥品安全委員會正式建議苯二氮?僅限短期使用（2-4周）。

圖 抗焦慮藥物史上的關鍵里程碑

SSRI時代及當前治療現狀

1987年氟西汀獲批，標志著SSRI時代的開端。SSRI和SNRI逐漸取代了苯二氮?成為一線用藥，優勢在于：療效證據更充分，副作用譜更窄，且不產生傳統意義上的藥物依賴（盡管部分患者停藥時可能出現撤藥反應）。

帕羅西汀在1996年成為首個獲批用于焦慮障礙的SSRI，文拉法辛緩釋劑在1999年獲批用于廣泛性焦慮障礙。如今，SSRI和SNRI仍是多數焦慮障礙的一線選擇。

SSRI和SNRI是廣泛焦慮障礙的一線藥物。此外，丁螺環酮（5-HT?A受體部分激動劑，無鎮靜和依賴風險）于1986年獲批用于廣泛性焦慮障礙；普瑞巴林于2006年在歐洲獲批，但上市后發現了顯著的濫用和依賴風險，目前處方已受到嚴格限制。普瑞巴林是歐洲藥品管理局迄今批準的最后一種抗焦慮新藥，而FDA自2007年批準度洛西汀后，再無新的抗焦慮藥物獲批。

部分藥物在多種焦慮障礙中均有效，如帕羅西汀和文拉法辛緩釋劑獲批用于廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙和社交焦慮障礙；而丁螺環酮僅對廣泛性焦慮障礙有效，對驚恐障礙和社交焦慮障礙無效。

當一線藥物無效或不適用時，臨床常使用超說明書藥物：低劑量喹硫平在廣泛性焦慮障礙中證據最充分，但需注意鎮靜和體重增加；β受體阻滯劑（如普萘洛爾）僅對表演型社交焦慮有效，對廣泛型無效。目前尚無任何第二代抗精神病藥獲批用于焦慮障礙。

關于療程，指南建議緩解后至少維持用藥6個月，但最佳時長尚無共識，停藥或繼續用藥應個體化決策。

停滯與突破：近20年的困境

過去二十年，抗焦慮藥物研發幾乎停滯。近20年來，歐美再無新藥獲批——這與巨大的臨床需求形成了鮮明反差。

但困境中也有亮色。PH94B是一種鼻噴霧劑神經活性類固醇，正在針對社交焦慮障礙的“按需”使用開展3期試驗，對公開演講等情境性焦慮顯示出潛力。

致幻劑輔助心理治療則引發了更大關注。裸蓋菇素和LSD等經典5-羥色胺能致幻劑通過5-HT2A受體增強神經可塑性、提升心理靈活性。MDMA則通過釋放5-羥色胺、催產素等增強安全感和降低防御性。

一項Meta分析顯示，5-羥色胺能致幻劑和MDMA均能減輕焦慮癥狀，5-羥色胺能致幻劑還可改善生活質量。在一項針對中重度廣泛性焦慮障礙的2期試驗中，單次LSD制劑（MM120）在4周時即呈現劑量依賴性的焦慮減輕，獲FDA“突破性療法”認定。

主題與未來展望

抗焦慮藥物發展史中浮現出幾個主題。

已獲批藥物通過多種機制發揮作用——包括GABA能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能機制，而在研化合物還靶向其他系統。這表明焦慮源于多個重疊神經環路的失調，而非單一通路。抗焦慮藥在不同焦慮障礙中的療效差異進一步提示存在不同但部分重疊的病理生理過程。

部分抗焦慮藥有依賴和濫用風險，有些則無。與這些風險無關的藥物包括丁螺環酮、羥嗪和多種抗抑郁藥。舊藥（巴比妥類、甲丙氨酯和苯二氮?類）依賴風險的延遲認識反映了當時的多重因素：較寬松的藥品審批系統、有限的上市后監測和對依賴的不完全理解。如今，中樞神經系統活性藥物的上市前評估已要求評估濫用和依賴潛力。普瑞巴林濫用和依賴風險的延遲認識說明某些風險可能只有在廣泛臨床使用后才會浮現。這些例子強調了嚴格上市前評估和上市后監測對保障藥物安全的重要性。

甲丙氨酯、地西泮和SSRI的重磅炸彈地位表明公眾對抗焦慮藥物的大量需求。這種需求需要與適當的處方和公眾及醫療專業人員教育相平衡，因為某些藥物類別在焦慮障礙治療中歷史上曾存在過度使用。心理干預，特別是認知行為療法，被推薦為輕中度焦慮障礙的一線治療，因其療效與藥物相當但風險-獲益比更優。

焦慮障礙高度流行且致殘，但當前藥物治療療效有限且副作用顯著。抗焦慮藥物研發在過去二十年基本停滯，近20年歐美無新藥獲批，反映了臨床需求與治療創新之間的差距。這種停滯遍及精神科大部分領域，部分反映了對疾病機制的不完全理解。盡管如此，一批焦慮障礙治療藥物正在研發中，反映了治療方法的多元化。致幻劑輔助療法尤其引人關注并顯示出初步前景。我們需要新的治療手段來減輕殘疾、改善生活質量。