《民族藥理學》最新IF6.8！揭示當歸雞血藤湯通過AKT/FOXO3a通路抑制過度線粒體自噬和鐵死亡保護化療骨髓損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由江蘇大學附屬宜興醫院合作近期發表于Journal of Ethnopharmacology(IF6.8）的一篇文章，揭示當歸雞血藤湯通過AKT/FOXO3a通路抑制過度線粒體自噬和鐵死亡，保護HS-5細胞免受化療誘導的損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

化療是晚期惡性腫瘤的重要治療手段，但超過80%的化療藥物可誘發骨髓抑制，導致血細胞減少及相關并發癥，不僅增加患者風險，還常迫使化療減量或中斷，嚴重影響生存獲益。目前臨床常用的集落刺激因子、促血小板生成素及輸血等支持措施，因不良反應、費用高、靶點單一且難以根本性恢復骨髓穩態而受限。骨髓造血功能依賴骨髓間充質干細胞（BMSCs）所構建的微環境，化療藥物可直接損傷BMSCs，其核心機制在于線粒體功能障礙（膜電位喪失、ATP減少、ROS堆積等），進而破壞能量代謝、誘導BMSCs凋亡，擾亂造血微環境。因此，保護BMSCs線粒體功能是干預化療骨髓抑制的關鍵策略。

今天分享的這篇文章采用了“化學物質基礎→表型藥效評價→關鍵通路篩選→下游事件解析→靶點驗證”的邏輯主線首次揭示當歸雞血藤湯通過AKT/FOXO3a通路抑制過度線粒體自噬和鐵死亡，保護HS-5細胞免受化療誘導的損傷。

【化學物質基礎】

當歸雞血藤湯中到底什么成分能吸收入血？利用UHPLC-Orbitrap-MS分析DJD的化學成分及入血成分，最終共鑒定107種化學成分，其中38種入血成分（14原型+24代謝物），明確了真正的藥效物質。

【表型藥效評價】

DJD對BMSCs有沒有保護作用？ 作者建立卡鉑（CBP）誘導的細胞損傷模型，應用不同濃度的DJD含藥血清進行干預。DJD濃度依賴性恢復細胞活力、遷移、造血因子分泌（GM-CSF/IL-6/SCF/VCAM-1），逆轉細胞S期阻滯和凋亡。

關鍵通路篩選

DJD發揮保護作用的關鍵分子通路是什么？ 作者通過定量蛋白質組學和KEGG富集分析發現AKT/FOXO3a通路為DJD含血清的核心治療靶點。并進一步驗證，CBP特異性抑制AKT磷酸化誘導FOXO3a磷酸化不足而DJD能夠精準恢復p-AKT和p-FOXO3a水平。

【下游事件解析】

通路異常后細胞內發生了什么？線粒體是細胞ROS 生成和能量代謝的中樞，其功能穩態與 AKT/FOXO3a 通路密切相關，該通路可能介導 CBP 誘導的損傷和含 DJD 血清的保護作用。為了闡明潛在的分子機制，作者進一步系統地評估了線粒體質量。發現CBP 會誘導線粒體形態和功能損傷，從而激活過度的自噬通量，最終引發細胞毒性。相比之下，DJD含藥血清能夠可穩定線粒體功能并調節過度激活的自噬通量。

此外，大量研究證實，過度的線粒體自噬激活可介導鐵死亡。作者在此基礎上，進一步分析不同治療組的鐵死亡水平，以闡明DJD含藥血清對CBP誘導的細胞損傷的保護機制。發現CBP 通過調節鐵死亡相關蛋白表達、破壞氧化還原穩態和誘導鐵過載來觸發鐵死亡。DJD含藥血清可逆轉這些病理變化，其抑制鐵死亡的作用可能與過度激活的自噬通量的調節密切相關。

【靶點驗證】

那么DJD的有效成分是否直接結合關鍵靶點？ 作者結合分子對接、細胞熱遷移實驗（CETSA）和分子動力學模擬（MD）數據，發現其中丹酚酸B與FOXO3a穩定結合（結合能?6.1 kcal/mol），增強其熱穩定性，復合物在100 ns內保持構象穩定，表明丹參酚 B-FOXO3a 相互作用具有熱力學穩定性和持久性。

【結論與討論】

綜上，本研究采用化學組成分析、網絡預測、蛋白質組學和實驗驗證相結合的多維研究策略，首次闡明了DJD含藥血清改善CBP誘導骨髓抑制的核心機制。通過關鍵調控樞紐FOXO3a，DJD含藥血清恢復AKT/FOXO3a 信號通路的信號功能，從而抑制過度線粒體自噬激活并隨后阻斷鐵死亡。最終保護BMSCs并維持骨髓微環境穩態。該發現為DJD的臨床應用提供了堅實的分子藥理學基礎，并為靶向干預CBP誘導骨髓損傷提供了新的見解。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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