疫苗前沿 | PCV減劑量接種方案的證據(jù)與政策轉(zhuǎn)化

肺炎鏈球菌是引發(fā)5歲以下兒童肺炎、敗血癥和腦膜炎的重要病原體。在肺炎球菌結(jié)合疫苗（Pneumococcal Conjugate Vaccine, PCV）尚未納入常規(guī)免疫規(guī)劃（即2000年）之前，未感染HIV的5歲以下兒童中每年約有1450萬例肺炎球菌相關(guān)病例和73.5萬例死亡。隨著PCV在全球免疫規(guī)劃中的逐步納入與擴(kuò)大應(yīng)用，2015年上述估計(jì)已降至約370萬例病例和29.4萬例死亡，驗(yàn)證了PCV的公共衛(wèi)生價(jià)值。

當(dāng)前WHO推薦的PCV常規(guī)免疫程序以三劑次為基礎(chǔ)，主要包括3p+0和2p+1兩類1。截至目前，194個(gè)WHO成員國中已有177個(gè)將PCV納入常規(guī)免疫規(guī)劃2，全球PCV最后劑次3的覆蓋率在2024年約為67%，由于不同國家免疫規(guī)劃維持能力的差異，第三劑次接種覆蓋率的差異顯著。在財(cái)政空間有限、疫苗價(jià)格較高，以及國際援助逐步退出的背景下，如何在不削弱保護(hù)效果的前提下降低成本，成為PCV免疫程序優(yōu)化的重要議題。

2024年11月，一項(xiàng)發(fā)表于《The New England Journal of Medicine》的在肯尼亞開展的隨機(jī)非劣效試驗(yàn)，證實(shí)40%劑量PCV13在2p+1程序中免疫應(yīng)答不劣于全劑量接種，為PCV減劑量策略提供了關(guān)鍵臨床證據(jù)。基于該試驗(yàn)等多項(xiàng)研究，WHO于2025年9月更新PCV立場(chǎng)文件，對(duì)減劑量接種提出了審慎建議。2026年，同一研究團(tuán)隊(duì)利用上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)在《Vaccine》發(fā)表巢式分析，進(jìn)一步從劑量反應(yīng)角度闡釋了不同血清型對(duì)抗原減量的異質(zhì)性應(yīng)答，為減劑量策略的精細(xì)化實(shí)施和產(chǎn)品特異性選擇提供了重要科學(xué)依據(jù)。

40%劑量PCV13免疫應(yīng)答非劣效于全劑量

肯尼亞一項(xiàng)隨機(jī)非劣效試驗(yàn)納入2100名6-8周齡健康嬰兒，隨機(jī)分配至7個(gè)組。其中6個(gè)組采用2p+1程序（6周齡和14周齡基礎(chǔ)免疫、9月齡加強(qiáng)免疫），分別接種全劑量、40%或20%劑量的PCV13或PCV10；第7組接受全劑量PCV10的3p+0程序作為對(duì)照。免疫原性評(píng)估在基礎(chǔ)免疫后4周（18周齡）和加強(qiáng)免疫后4周（10月齡）進(jìn)行。非劣效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：基礎(chǔ)免疫后采用血清免疫球蛋白G （IgG）≥0.35 μg/ml達(dá)標(biāo)比例的差異（減劑量 vs 全劑量）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，非劣效界值為-10%；加強(qiáng)免疫后采用IgG幾何平均濃度 (GMC) 比值為評(píng)價(jià)指標(biāo)，非劣效界值為0.5。一種劑量方案需在PCV13組中至少10個(gè)血清型滿足非劣效，或在PCV10組中至少8個(gè)血清型滿足非劣效。

基于上述標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果呈現(xiàn)鮮明差異。40%劑量PCV13在基礎(chǔ)免疫后13個(gè)血清型中有12個(gè)達(dá)到非劣效（僅血清型3未滿足），加強(qiáng)免疫后全部13個(gè)血清型均達(dá)到非劣效。而20%劑量PCV13及40%或20%劑量的PCV10均未達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效標(biāo)準(zhǔn)。在疫苗血清型肺炎鏈球菌的鼻咽攜帶方面，PCV13各劑量組在9月齡和18月齡的攜帶率相近，但PCV10減劑量組在18月齡時(shí)攜帶率顯著高于全劑量組。

這種產(chǎn)品間差異可歸因于抗原含量。PCV13全劑量中多數(shù)血清型含2.20 μg多糖（6B為4.40 μg），40%劑量后仍保留0.88 μg；而PCV10部分血清型全劑量僅1.00 μg，40%劑量后降至0.40 μg，更易低于有效免疫應(yīng)答所需的抗原水平。安全性方面，減劑量未帶來新的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，各試驗(yàn)組嚴(yán)重不良事件分布均衡。研究指出，該試驗(yàn)以免疫原性和短期攜帶率為主要終點(diǎn)，未能直接評(píng)估長期保護(hù)效果。因此，減劑量策略在實(shí)際應(yīng)用中仍需結(jié)合真實(shí)世界疾病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，以確保其群體保護(hù)效應(yīng)的持久性。

不同血清型對(duì)抗原減量的異質(zhì)性應(yīng)答

為解釋PCV13與PCV10在減劑量后表現(xiàn)差異的內(nèi)在機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)原試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了巢式分析，共納入1342名完成6周齡和14周齡接種并在18周齡完成免疫原性評(píng)價(jià)的嬰兒。采用混合效應(yīng)回歸模型，估計(jì)多糖劑量與IgG濃度及達(dá)到保護(hù)閾值概率之間的關(guān)系。

分析顯示，多糖劑量、疫苗產(chǎn)品、兒童族群、性別、母親年齡，以及第二劑基礎(chǔ)免疫接種后到采集血液樣本的間隔，均與基礎(chǔ)免疫后的IgG水平獨(dú)立相關(guān)。不同血清型的劑量反應(yīng)關(guān)系呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性。在PCV13中，血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、19A和23F更符合二次函數(shù)模型（提示存在應(yīng)答峰值，適度減量后反應(yīng)變化有限），而血清型14、18C和19F更符合對(duì)數(shù)劑量模型（提示應(yīng)答隨劑量增加持續(xù)上升，尚未達(dá)到平臺(tái)，減量后更易出現(xiàn)免疫原性下降）。在PCV10中，血清型1、6B、7F、9V和23F接近線性關(guān)系，血清型4、5、14、18C和19F則符合對(duì)數(shù)劑量模型。

這一發(fā)現(xiàn)提示，部分血清型（如PCV13中的14、18C、19F）尚未達(dá)到免疫應(yīng)答平臺(tái)，減量后更易出現(xiàn)免疫原性下降，需要在政策層面設(shè)定更為嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)措施。研究指出，現(xiàn)有PCV10和PCV13或可通過重新配方優(yōu)化保護(hù)性應(yīng)答，但這屬于產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)評(píng)價(jià)范疇，不等同于免疫規(guī)劃可自行改變劑量。此外，0.35 μg/ml這一常用IgG閾值雖為免疫橋接的有效基準(zhǔn)，但并不一定同等適用于所有血清型和流行病學(xué)環(huán)境。以血清型3為例，該型長期被認(rèn)為是PCV13保護(hù)效果較弱的血清型之一，非劣效試驗(yàn)中40%劑量PCV13在基礎(chǔ)免疫后未達(dá)到非劣效，提示不能僅看總體達(dá)標(biāo)數(shù)量。對(duì)公共衛(wèi)生項(xiàng)目而言，血清型3、19A、6A等在不同地區(qū)的流行水平不同，減劑量策略的風(fēng)險(xiǎn)收益也可能隨當(dāng)?shù)匮逍土餍刑卣鞫兓?/p>

政策轉(zhuǎn)化與實(shí)施考量

肯尼亞試驗(yàn)等多項(xiàng)證據(jù)為WHO更新PCV政策提供了科學(xué)基礎(chǔ)。基于此，WHO于2025年9月發(fā)布更新版PCV立場(chǎng)文件。文件并未削弱常規(guī)三劑次程序的核心地位，而是將減劑量作為成熟PCV項(xiàng)目中的可選替代策略，并明確要求只有在特定條件下方可實(shí)施。實(shí)施減劑量策略需滿足四項(xiàng)前提：已建立良好的群體免疫、過去5年第三劑PCV平均覆蓋率≥80%、具備9至18月齡加強(qiáng)劑接種能力、配備完善的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。WHO同時(shí)要求各國制定應(yīng)急預(yù)案：一旦第三劑覆蓋率連續(xù)超過一年低于80%，或監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)疫苗血清型攜帶或侵襲性肺炎球菌病出現(xiàn)不可接受的增加，應(yīng)立即恢復(fù)全劑量三劑次程序。

在操作層面，PCV13四劑裝含防腐劑，0.2 ml劑量可重新作為十劑裝使用，這是減劑量產(chǎn)生采購與冷鏈效率收益的重要前提。以肯尼亞年出生隊(duì)列150萬為例，40%劑量方案可將年度采購成本從約900萬美元降至約500萬美元。但該估算基于特定產(chǎn)品、價(jià)格和包裝條件，不應(yīng)簡單外推。

WHO同時(shí)明確政策邊界：PCV10及更高價(jià)次PCV（如PCV15、PCV20）缺乏減劑量證據(jù)，不建議自行外推；免疫功能低下兒童不適用減劑量程序。政策制定者還應(yīng)避免將減劑量與1p+1減劑次疊加使用，二者證據(jù)基礎(chǔ)不同，不可自動(dòng)合并。PCV減劑量接種是免疫規(guī)劃在財(cái)政壓力下的重要政策創(chuàng)新。現(xiàn)有證據(jù)最穩(wěn)健地支持40% PCV13在成熟項(xiàng)目條件下使用，而不支持外推至其他產(chǎn)品。對(duì)公共衛(wèi)生決策而言，關(guān)鍵是在產(chǎn)品特性、血清型流行、項(xiàng)目覆蓋、財(cái)政能力和監(jiān)測(cè)質(zhì)量之間建立可驗(yàn)證的證據(jù)鏈。

1p代表基礎(chǔ)免疫（primary dose）。3p+0代表基礎(chǔ)免疫階段需接種3針，無需接種加強(qiáng)針；2p+1代表基礎(chǔ)免疫階段接種2針，以及采用1針加強(qiáng)針的免疫程序。

2https://view-hub.org/vaccine/pcv

3Final Dose，第二劑次或第三劑次，根據(jù)接種程序而定

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參考文獻(xiàn)

[1] Martinez-de-Albeniz I, Bottomley C, Lucinde R, Kaniu MW, Badaud S, Mutahi M, et al. Determining the dose-response relationship for pneumococcal conjugate vaccines: a nested analysis of the fractional dose PCV trial. Vaccine. 2026 Feb 15;73:128186. doi: 10.1016/j.vaccine.2025.128186. Epub 2026 Jan 6. PMID: 41500002.

[2] Gallagher KE, Lucinde R, Bottomley C, Kaniu M, Suaad B, Mutahi M, et al. Fractional Doses of Pneumococcal Conjugate Vaccine - A Noninferiority Trial. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):2003-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2314620. Epub 2024 Sep 26. PMID: 39330966; PMCID: PMC7616702.

[3] World Health Organization. WHO position paper: Pneumococcal conjugate vaccines in infants and children aged <5 years - September 2025. Wkly Epidemiol Rec. 2025;100(39):411-437.

[4] World Health Organization. (2025). Report: Pneumococcal conjugate vaccine reduced dosing schedule: a systematic review and meta-analysis. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/vpp-background-documents/report_who_pcv_1_1.pdf?sfvrsn=197716b7_3&download=true

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來源| 疫苗交付研究創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室

校稿| Alice編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Leon