比影像學提前8年就能預測骨關節炎！只需要抽血化驗？

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OA診斷關口，該前移了！

骨關節炎（OA）是一種嚴重影響患者生活質量的關節退行性疾病，不但可以導致關節疼痛、畸形與功能障礙，還可顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞、髖部骨折及全因死亡率的風險[1]。

影像學檢查在OA的診斷、鑒別和療效評估、預后預測方面發揮著重要的作用，但影像學檢查的局限性也很明顯——無法在癥狀發生前預測OA的發生。因此，學界一直在尋找能夠早期預測OA的生物標志物，以期能夠早期預測OA發生，從而開展精準的干預措施，讓OA變得可防可控。

SCIENCE重磅發表，6種生物標記物可提前預測OA！

由杜克大學研究團隊進行的OA生物標志物研究發表在國際一流期刊Science Advances上，這項研究的設計基于對200名女性的隊列研究，所有受試者在研究開始時沒有膝部放射學骨關節炎（RKOA）的證據。研究目的是識別能夠預測未來8年內發生RKOA的血清生物標志物。

圖1：研究標題及研究設計

通過彈性回歸技術，研究者共確定了6種血清蛋白肽段，基于這些生物標志物的模型預測RKOA的AUC均≥0.76，且相比既往的疾病風險因素，如身體質量指數（BMI）而言，其預測能力更為優秀。這6種血清蛋白分別是：

lCOMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein) - 軟骨寡聚基質蛋白。

lCRAC1 (Chondrocyte Expressed Protein-68) - 軟骨細胞表達蛋白。

lZPI (Protein Z-Dependent Protease Inhibitor) - 蛋白Z依賴的蛋白酶拮抗蛋白。

lHABP2 (Hyaluronan Binding Protein 2) - 透明質酸結合蛋白2。

lHRG (Histidine-Rich Glycoprotein) - 組氨酸富集糖蛋白。

lPLF4 (Platelet Factor 4) - 血小板因子4。

圖2：含有基本生物標志物的多變量模型的森林圖和 OR 估計值

（A）Y2 生物標志物和膝關節RKOA發病率；

（B）y6 生物標志物和膝關節RKOA發病率；

（C）y2/6-TIC（時間積分濃度）生物標志物和膝關節RKOA發病率

其中，特定肽段如COMP(652–665）和CRAC1(101–108）在所有模型中表現穩定。在以年度劃分組別的分析過程中，研究者發現，第2年和第6年的血清蛋白升高均能夠預測第10年的RKOA發生，換言之，這些生物標志物在疾病真正發生的8年前就能預測RKOA。

冰山理論：OA提前診斷為何困難？

在其他風濕科疾病中，早期診斷生物標志物如類風濕因子（RF）、抗環狀瓜氨酸肽抗體（ACPA）和C反應蛋白（CRP）等，可以幫助醫生在癥狀出現之前識別疾病風險、進行早期干預[2]。

而OA的進展同樣符合“冰山理論”[4]——在疾病的早期階段，OA可能不會引起任何癥狀，或者癥狀非常輕微，難以被患者察覺；OA的病理過程可能在很長一段時間內緩慢進展，而患者可能對此毫無意識；當疾病發展到一定階段，通過放射學檢查（如X光）可以觀察到關節結構的變化，如關節間隙變窄、骨刺形成等，這時OA才被臨床診斷。

圖3：OA的冰山理論

相比已經走入“快車道”的其他風濕科疾病來說，為何OA的早期診斷進展如此緩慢，直到今天才確定相對可靠血液標志物呢？

對于疾病的不重視可能是原因之一。OA的早期癥狀可能非常輕微或模糊，如輕度疼痛或不適，難以引起患者、醫生和科研人員的廣泛關注，一部分OA患者容易被忽視或誤認為是正常的老化過程[1]。另一方面，OA的診斷長期依賴于臨床表現和放射學證據，但他們可能不足以捕捉疾病的早期變化[1]。

診斷前移，讓OA干預更加高效！

近年來，隨著疾病知曉率的提高，臨床指南對于OA的診斷和治療也提出了新的要求，我國指南就明確提出[1]：

• 根據危險因素早期識別OA高危人群，針對可改變的危險因素進行早期干預有助于延緩OA發病和疾病進展。

• 臨床醫生應依據患者年齡、性別、BMI、病變部位及程度等采用階梯化與個體化治療方案，以達到減輕疼痛、改善或恢復關節功能、提高患者生活質量、延緩疾病進展和矯正畸形的目的。

早期診斷骨關節炎的重要性不容忽視，它為患者提供了一個寶貴的機會窗口，可以在疾病尚未造成顯著損害之前進行干預。依照其他慢性疾病的管理經驗，如果患者能夠在病理過程的初期階段就開始接受適當的治療和干預措施，不僅有助于延緩疾病的自然進展，還能夠顯著改善患者的長期預后，減少并發癥風險、改善預后。

此外，早期診斷還能夠揭示患者的個體化風險因素，幫助醫生為患者量身定制更加個性化的干預方案——包括針對患者具體情況的生活方式調整、運動處方、藥物治療計劃以及必要時的手術治療。早期診斷還可以使患者更早地獲得關于疾病管理的教育，幫助他們理解如何通過日常活動和自我護理來維護關節健康。

既往，OA的傳統診斷面臨諸多挑戰，主要是因為早期癥狀不明顯，缺乏特異性生物標志物，以及放射學檢查在疾病早期難以發現病變。這些因素導致OA的診斷通常較晚，可能錯失了最佳的早期干預時間窗。此外，OA在不同患者之間的癥狀和疾病進程存在顯著異質性，這也增加了早期診斷的難度。

而現在，隨著學界對OA早期診斷生物標志物的研究逐漸取得進展，相信在不遠的將來，OA的診斷關口也將進一步前移。

參考文獻：

[1]中華醫學會骨科學分會關節外科學組, 中國醫師協會骨科醫師分會骨關節炎學組, 國家老年疾病臨床醫學研究中心（湘雅醫院）, 等. 中國骨關節炎診療指南（2021年版） [J] . 中華骨科雜志, 2021, 41(18) : 1291-1314. DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20210624-00424

[2]Virginia Kraus, An Osteoarthritis Pathophysiological Continuum Revealed by Molecular Biomarkers, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adj6814

[3]程路, 黎艷紅, 劉毅. 臨床前類風濕關節炎及其生物標志物研究進展 [J] . 中華風濕病學雜志, 2021, 25(6) : 415-418. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20200810-00304

[4] M. Hochberg, V. Kraus, S. Lohmander, A. Guermazi, F. Roemer, A. Mobasheri, "Osteoarthritis" in Clinical Innovation in Rheumatology, Past, Present, and Future, J. Liebowitz, P. Seo, Eds. (CRC Press, Taylor and Francis, 2022), chap. 5, pp. 47-63.

責任編輯：子沐

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