疫苗前沿 | Ann Intern Med：重磅發現！帶狀皰疹疫苗不止防皰疹，還能降低老年癡呆風險

在全球人口深度老齡化的大背景下，癡呆已經成為全球性重大公共衛生難題。按照國際阿爾茨海默病協會的統計數據，全球平均每 3 秒就會新增一例癡呆患者，高齡、體弱的老年群體更是疾病負擔的主要承載者。

多年來，醫學界一直在探索癡呆的各類預防手段，而一項有趣的關聯現象逐漸進入大眾視野：多項觀察性研究發現，帶狀皰疹疫苗的接種或與癡呆發病風險降低存在聯系。不過早期相關研究大多圍繞美國現已停用的帶狀皰疹減毒活疫苗展開，不僅研究方法存在局限，對于目前臨床主流的重組帶狀皰疹疫苗（RZV），其在高齡、體弱高危老年群體中的實際保護效果，此前一直缺乏嚴謹的真實世界證據。

就在近期，布朗大學等多家機構的研究團隊在權威期刊《Annals of Internal Medicine》發表了題為 Dementia Risk After Recombinant Herpes Zoster Vaccination in Older Adults With a Recent Skilled-Nursing Facility Stay : A Target Trial Emulation 的重磅研究，借助先進的流行病學統計方法，針對入住專業護理機構的老年人群開展大規模分析，清晰驗證了 RZV 與癡呆風險之間的關聯。

這項研究選取的目標人群極具臨床代表性，聚焦 2017 年至 2022 年間全美 5500 余家專業護理機構中，因急性期康復或長期照護需求入院、年齡≥66 歲的美國醫療保險參保長者。研究人員整合了海量電子健康記錄與醫保理賠數據，最終篩選出 509926 名符合入組標準的受試者，這些老人入院時均無癡呆確診記錄，且滿足 RZV 接種條件，整體平均年齡 79 歲，女性占比 63.6%，多數人在護理機構的停留時長集中在 9 至 36 天，中位入住時長為 18 天。

在全部受試者中，僅有 8843 人（占比 1.73%）在入院后的 12 個月內完成至少一劑 RZV 接種，而這部分接種人群里，87% 的疫苗接種行為都發生在離開護理機構出院之后。為了規避傳統觀察性研究的短板、最大程度模擬隨機對照試驗的嚴謹性，研究團隊創新性采用目標試驗仿真結合 “克隆-刪失-加權” 的統計策略，同時納入 57 項基線指標和動態變化的協變量校正混雜因素，對所有受試者開展最長 4 年的長期隨訪。隨訪的觀察終點不僅包含新發癡呆，還涵蓋醫保退出、全因死亡等事件。

研究對癡呆的判定也設置了標準化規則，結合癡呆相關住院記錄、間隔超過 30 天的癡呆專項醫保賬單以及乙酰膽堿酯酶抑制劑、美金剛等癡呆藥物使用記錄，這套判定標準經過驗證，靈敏度達 79.3%、特異度高達 99.1%，保障了結果的準確性。

長達 4 年的隨訪數據給出了明確結論：未接種 R 的受試者癡呆累積發生率為 24.6%，而入院 12 個月內完成 RZV 接種的人群，癡呆累積發生率降至 18.8%。經過加權邏輯回歸模型分析，接種 RZV 可使癡呆發病的絕對風險降低 5.8 個百分點，95% 置信區間為 3.9 至 7.5 個百分點；相對風險比（RR）為 0.76，意味著接種人群的癡呆發病風險整體下降 24%，按照數據推算，每 17 名完成 RZV 接種的高齡長者，就有望減少 1 例癡呆病例。

研究還開展了分層亞組分析，發現這種保護效果會受性別、既往疫苗接種史影響：女性群體的獲益更突出，風險比為 0.75，男性群體的保護作用則有所減弱，風險比為 0.82；對于曾經接種過舊版帶狀皰疹減毒活疫苗的人群，RZV 帶來的額外保護效應也出現衰減，風險比升至 0.86，而從未接種過減毒活疫苗的人群依舊能獲得顯著防護，風險比為 0.75。即便單獨篩選入院時無任何認知損傷的受試者，結果依然穩定，接種組 4 年癡呆發生率為 14.6%，未接種組為 18.8%，風險比 0.77。除此之外，研究還發現接種 RZV 的老年人群，全因死亡風險也同步出現明顯下降。

為驗證結論的穩健性，團隊開展了多輪敏感性分析與陰性對照試驗，通過調整權重計算方式、更換癡呆判定標準、以髖部骨折和常規健康隨訪作為陰性對照等多重手段反復校驗。即便采用最保守的雙陰性對照模型進行校正后，RZV 依舊能讓受試者的癡呆風險降低 12%，一系列測試都證明該關聯并非偶然。

這項研究的核心價值，在于填補了重組帶狀皰疹疫苗在護理機構高齡高危人群中的研究空白。這類長者同時面臨帶狀皰疹和癡呆的雙重威脅，本就是疾病預防的重點人群，但目前該群體的 RZV 整體接種率僅 1.73%，現狀不容樂觀。而老人入住專業護理機構的這段時間，本是醫護人員評估疫苗 eligibility、開展接種干預的黃金窗口期，卻未能充分利用，這也為全球老年照護體系敲響了警鐘。

不過研究團隊始終保持科學審慎的態度，客觀指出了研究存在的多項局限性。盡管研究已經納入數十項混雜變量進行校正，但陰性對照分析結果顯示，研究仍存在少量未被排除的殘留混雜因素，比如愿意主動接種疫苗的長者往往健康意識更強、生活習慣更健康，這類隱性因素可能對結果產生干擾，因此目前只能證實二者存在顯著統計學關聯，尚不能直接判定 RZV 與癡呆預防存在絕對的因果關系。

同時，由于重組帶狀皰疹疫苗2017 年才在美國獲批上市，研究隨訪時長受到客觀限制；依托醫保和電子病歷開展分析，也會導致疫苗接種記錄、癡呆診斷存在細微偏差；另外，受試者的死亡事件會對癡呆終點判定產生中介效應，這一復雜影響也有待后續研究進一步拆解。

從作用機制層面分析，研究團隊結合現有理論推測，帶狀皰疹疫苗對大腦的潛在保護作用是多維度的：一方面疫苗能阻斷水痘-帶狀皰疹病毒活化引發的神經炎癥，減少大腦內錯誤折疊蛋白、神經原纖維纏結等病理物質堆積；另一方面，疫苗觸發的全身性免疫調節，也可能間接起到守護神經的效果，而性別差異、既往疫苗史對保護效果的影響，也與不同人群的免疫應答差異相契合。

放眼公共衛生領域，帶狀皰疹疫苗的核心臨床價值本是預防帶狀皰疹及其后遺劇烈神經痛，而本次大規模真實世界研究帶來的新發現，為疫苗接種增添了重要加分項。對于老年群體、養老機構以及老年照護從業者而言，這一成果具備很強的現實指導意義：抓住老人入院照護的關鍵節點推廣 RZV 接種，不僅能幫助長者規避帶狀皰疹的折磨，還有望降低遠期癡呆的發病概率，相當于為老年大腦健康增添一份額外保障。

目前，全球多項針對帶狀皰疹疫苗與癡呆的研究已形成相互印證的證據鏈，逐步拼湊出完整的研究圖景，但想要徹底厘清二者的因果關系、明確具體作用通路，還需要設計前瞻性隨機對照試驗開展更深層次探索。

對于普通老年人和家屬來說，無需將帶狀皰疹疫苗當作 “抗癡呆神藥”，但可以將這份研究結論作為參考，更加重視常規老年疫苗接種，用科學手段全方位守護晚年健康。

參考文獻：Kaleen N Hayes,Daniel A Harris,Kevin W McConeghy, et al. Dementia Risk After Recombinant Herpes Zoster Vaccination in Older Adults With a Recent Skilled-Nursing Facility Stay : A Target Trial Emulation, Ann Intern Med. 2026 Jun 16. doi:10.7326/ANNALS-25-04689.

歡迎來到醫食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽過了，該怎么打疫苗？最全接種指導手冊來了

來源| 生物谷

校稿| Alice編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Leon