把菠菜里的葉綠體放進眼睛，睜眼就能光合作用

最近微信改版，容易找不到尹哥的文章，大家記得把尹哥設為星標?? 哦~

或許很多人都曾有過這樣的幻想：要是人也能像植物一樣擁有葉綠體就好了。

每天什么都不用做，只要找一片有陽光的地方躺下，舒舒服服曬一會兒太陽，就能靠光合作用攢夠一整天的能量。

在新加坡國立大學的梁大衛副教授看來，這個聽起來像玩笑的想法，未必只能停留在想象中。

近日，他的團隊在《細胞》[1]（Cell）上發表了一項研究。他們把植物葉綠體中負責光合作用的關鍵結構“類囊體”移植進了小鼠的眼睛。

于是，這些小鼠每次睜開眼睛、光線照射進時，它們眼睛里的類囊體就會開始捕捉光能，甚至治療一種目前正困擾數億中國人的疾病——干眼癥。

01

一個大膽的設想：能不能把葉綠體“偷”過來

無論是葉綠體還是線粒體，這些經過數十億年演化而成的細胞器都結構精巧且功能高效。

作為一名研究納米材料的科學家，梁大衛很清楚，以人類目前的技術，要從頭制造出一個像細胞器這樣復雜、穩定又高效的結構，仍然非常困難。

于是，他將目光投向了這些細胞器的起源。在線粒體和葉綠體誕生之初，它們原本都是自由生活的細菌。后來它們被真核細胞的祖先吞進細胞內，并逐漸變成了真核細胞的一部分。

線粒體和葉綠體逐漸變成了真核細胞的一部分（來源：Nano Banana 2）

梁大衛開始設想：如果漫長的演化能把一個外來的生命結構變成細胞內部的“器官”，那么如今的科學家能否有意識地重演這一過程？

與其從零開始制造一臺完美機器，能否直接“偷”來那些早已被演化驗證過的結構，將它們植入動物細胞，用來治療疾病？

2021年，當梁大衛第一次提出這個設想時，目前已在新加坡國立大學擔任博士后研究員的邢闊然剛剛進入他的課題組讀博，這個聽起來有些異想天開的主意很快擊中了他。

邢闊然也曾幻想過，假如有一天人能像植物那樣依靠光合作用獲得能量，會是一件多么奇妙的事。因此，他將目光放到了植物用于光合作用的場所葉綠體上：眼睛是人體最主動接收光線的器官之一，如果能把葉綠體放進眼睛，它能否派上用場呢？

也正是在那時，他們注意到了一種極其常見，卻常常被低估的疾病：干眼癥。

如果你也曾感到眼睛刺痛、干澀或怕光，那么這些都可能是干眼癥的表現。對于重度干眼癥患者而言，這種疾病會嚴重影響日常生活。在我國，干眼癥的發病率超過了20%。

干眼癥正變得越來越普遍，這與生活方式的改變密切相關（來源：圖蟲創意）

干眼癥正變得越來越普遍，這與生活方式的改變密切相關。

很多人一旦拿起手機，就會盯著屏幕看很久。人的注意力被屏幕吸引后，眨眼次數就會減少，覆蓋在眼球表面的淚膜便更容易蒸發，眼睛也就越來越干，而電子屏幕發出的藍光也會刺激眼睛。藍光等刺激會讓眼睛里產生一種名為“活性氧”（ROS）的物質，它的不斷積累會引發炎癥。

隱形眼鏡以及一些眼藥水中的某些化學成分，也可能帶來類似的影響。

可問題也隨之而來。干眼癥的核心是炎癥，而葉綠體最擅長的事情是在陽光下勤勤懇懇地進行光合作用，把二氧化碳轉化為能量物質。

一個是眼睛里的炎癥問題，一個是植物細胞的“太陽能工廠”，兩者聽上去幾乎毫不相干。

把葉綠體放進眼睛里，究竟怎樣才能治療干眼癥呢？

02

拯救“過載的發動機”

在葉綠體中，真正捕獲光能的是一種名為“類囊體”的結構。

它由一層層折疊的膜堆疊而成，在電子顯微鏡下，類囊體看上去就像一摞摞整齊碼放的籌碼，籌碼堆之間又由細細的“膜橋”相連。

類囊體看上去就像一摞摞整齊碼放的籌碼（來源：圖蟲創意）

當陽光照射到類囊體上時，就會啟動一條微型流水線。經過十多個環節之后，這條流水線最終會產生三樣東西：氧氣、細胞的“能量貨幣”ATP，以及一種重要的還原性物質——NADPH。

這讓邢闊然看到了可能的突破口。干眼癥的根源在于眼睛里的活性氧不斷累積、引發炎癥，而葉綠體在光合作用時產生的NADPH可以為細胞內許多清除活性氧的酶提供支持。

正常情況下，我們的細胞會不斷產生少量活性氧，也會不斷將它們清理掉，于是NADPH會不斷被消耗，同時細胞又會制造出新的NADPH，讓這套系統保持運轉。

但在干眼癥等炎癥狀態下，活性氧越積越多，清除系統不得不加班加點地工作，NADPH也被大量消耗。為了補上缺口，細胞內合成NADPH的通路就要被迫全力運轉。

一旦這種狀態長期持續，這條通路就可能受損。邢闊然形容道：“這就像發動機過載了一樣。”

既然如此，能否把葉綠體通過光合作用產生NADPH的機制放進眼睛里呢？這樣一來，只要睜開眼睛、光線照射，這套系統就能源源不斷地為細胞清除活性氧提供NADPH。

能否把葉綠體通過光合作用產生NADPH的機制放進眼睛里呢？（來源：圖蟲創意）

可問題在于，葉綠體并不是只負責生產NADPH。完整的光合作用分為兩步：當類囊體完成工作后，在類囊體之外，葉綠體還會消耗掉這些NADPH，用于將二氧化碳轉化成葡萄糖。

也就是說，如果把整個葉綠體放進眼睛，那么剩下來用于治療干眼癥的NADPH可能并不多。

“我們需要打開葉綠體，只保留其中的類囊體結構。”邢闊然指出。

03

首先，買一把菠菜……

這件事并不容易。早在上個世紀，葉綠體提取技術就已較為成熟。可要從葉綠體中完整地取出類囊體，還要把它處理到足夠小，小到動物細胞能輕松攝取，則完全是另一回事。

之前的一些研究方案為了把類囊體變小，通常會用超聲破碎，或者讓類囊體穿過特定孔徑的膜，將它擠壓成更小的顆粒。

邢闊然嘗試后發現，經過這些處理的類囊體，光合作用的效率明顯下降了。

畢竟，類囊體膜上密集排列著一整套執行光反應的蛋白質，它們必須保持精確的位置和結構才能發揮作用。而一旦外力過于粗暴，類囊體就可能受損。

邢闊然又嘗試了多種復雜工序，可結果總是不夠理想。反復試錯后，他想到了“奧卡姆剃刀原理”：如無必要，勿增實體。既然復雜方法行不通，那么不如反其道而行之。

最終，他找到了一種極為簡單的方法。

邢闊然從菠菜汁中分離出了葉綠體。接著，他將葉綠體放進了一種滲透壓較低的溶液。由于內外滲透壓不同，葉綠體會不斷吸水、膨脹，直到外膜被撐開，釋放出其中的類囊體。

但這些類囊體彼此相連，整體尺度達到了幾千納米，對于哺乳動物細胞而言仍然過于龐大。

為了讓類囊體變得更小，邢闊然又向溶液中加入了一種高分子材料。它能溫柔地“切斷”一摞摞類囊體之間那些最脆弱的連接“橋梁”，并幫助類囊體維持相對完整的結構。

就這樣，原本連成一大片的類囊體逐漸分開，變成一個個只有幾百納米大的、包裹進納米材料的小型類囊體堆。

長期研究納米藥物的邢闊然深知，這些來自植物的微型“太陽能裝置”，終于真正具備了進入哺乳動物細胞的可能。

04

用了5天滴眼液，光合作用緩解了干眼癥

有了前期的突破后，他們聯系了浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心的葉娟教授，希望能在動物乃至臨床模型中驗證。

研究團隊用生理鹽水稀釋類囊體顆粒，制成了一種特殊的滴眼液，滴在了患有干眼癥的小鼠眼睛上。

短短半個小時后，這些顆粒就成功進入了小鼠的角膜細胞，而且至少在使用滴眼液的8個小時后，這些類囊體仍然能在角膜細胞中勤懇地工作。

研究人員讓這些小鼠每天使用兩次滴眼液。經過連續5天的治療，干眼癥小鼠的癥狀就明顯緩解，眼部狀態幾乎恢復到了健康小鼠的水平。

他們對比后發現，類囊體滴眼液的治療效果不僅與環孢素（目前臨床上常用于治療干眼癥的藥物）相當，甚至有些測試還優于環孢素。

經過連續5天的治療，干眼癥小鼠的癥狀就明顯緩解（來源：Nano Banana 2）

在邢闊然看來，這或許是因為兩種方法解決問題的角度不一樣。

環孢素是一種免疫抑制劑，是通過局部抑制免疫反應來緩解癥狀，可能并不能真正修復角膜細胞內部長期存在的氧化應激狀態。

“而我們的方法，是在從更根本的角度來解決干眼癥問題。”他說。

此外，類囊體滴眼液也比環孢素便宜得多。

邢闊然介紹道，在新加坡，如果使用環孢素滴眼液，一個月大約需要一兩千元人民幣。

而他們花1元錢購買的菠菜，就能提取出足夠50名患者使用一個月的類囊體，總體的生產成本非常低。

這種低成本背后，其實也反映了類囊體滴眼液的高效。

最初設計實驗時，邢闊然曾一度擔心如果類囊體滴眼液是綠色的，滴進眼睛后可能會影響視力。但真正用在小鼠身上后，他們發現所需劑量遠比想象中低。

他們會將類囊體納米顆粒配置成濃度極低的滴眼液使用，肉眼幾乎看不出任何綠色。

花1元錢購買的菠菜，就能提取出足夠50名患者使用一個月的類囊體（來源：圖蟲創意）

在邢闊然看來，類囊體滴眼液之所以如此高效，是因為它更像一種催化劑。

只要有光照，它就能在角膜細胞中持續產生新的NADPH，哪怕進入細胞的類囊體數量很少，它們也能源源不斷地制造出遠超自身數量的功能分子。

當然，完整保留類囊體結構也至關重要，邢闊然說：“用我們的方法得到的類囊體，其活性和未經改造的類囊體幾乎是一致的，光合作用效率非常高。”

更讓邢闊然意外的是，哪怕類囊體只是停留在細胞外環境、并未進入角膜細胞，也能有效緩解干眼癥狀。他仔細研究后發現，類囊體本身就自帶了一套抗氧化系統。

原來在植物光合作用過程中，葉綠體既需要利用光，同時又要防止強光帶來的氧化傷害。于是經過漫長的演化，葉綠體也為自己配備了一套防護機制。

而當這套機制來到角膜細胞表面時，就變成了一層天然的抗氧化屏障。

大自然早就把“利用光”和“抵御光帶來的氧化壓力”打包在了一起。

這一點讓邢闊然頗為感慨：“我也沒想到，大自然歷經演化產生的這套系統，竟然如此完美地適配我們的目標。”

05

類囊體滴眼液，人能不能用？

梁大衛團隊希望，這種來自植物的“光合作用滴眼液”，最終也能真正用于干眼癥的臨床治療。

邢闊然透露，他們正在和葉娟教授團隊合作申請臨床試驗。他說：“如果一切順利的話，那么今年或者明年內，我們或許就能在新加坡和中國開展較大規模的患者招募和多中心測試了。”

在真正用于患者之前，他們已經用干眼癥患者的淚液樣本進行了模擬測試，類囊體納米顆粒同樣發揮了優秀的抗氧化效果。

此外，他們也已經在動物實驗中完成了長達兩個月的安全性測試。結果顯示，他們并未在小鼠血液中檢測到游離的類囊體，也沒有觀察到明顯的免疫排斥反應。

但一旦類囊體滴眼液真正用于患者，情況可能會復雜得多。

人類患者的病程、眼部狀態、用藥反應不盡相同，所需的滴眼液劑量也與小鼠不同。類囊體是否仍然足夠安全，還需要臨床試驗進一步驗證。

新加坡國立大學研究團隊人員，左起：博士生陳瀅潞、研究員邢闊然博士、設計與工程學院化學與生物分子工程系梁大衛副教授、博士生達多爾（Glebert Ca?ete Dadol）、博士生童思燁（來源：新加坡國立大學設計與工程學院）

而另一個更現實的挑戰，則是類囊體的儲存問題。

這種生物材料的一切活性都來自完整的結構，也因此格外脆弱。在實驗室里，他們通常需要把類囊體分裝后放入-80°C冰箱或液氮罐中，直到使用前才拿出來解凍。

他坦言：“這可能是我們臨床轉化所面臨的最主要的阻力，我們正在嘗試解決它的常溫儲存問題。”

雖然距離真正用于臨床仍有一段距離，盡管這種方法只囊括了光合作用的第一步，并不能讓我們像植物那樣只靠曬太陽就獲得全部的能量，但在邢闊然看來，他們已經朝著最初那個天真而宏大的幻想邁出了重要的一小步。“至少我們給動物細胞植入了一個能發生‘有限光合作用’的‘新細胞器’。”他說。

從嚴格意義上說，這些進入角膜細胞的類囊體并不是真正的細胞器。它們并未真正整合進動物細胞自身的代謝網絡，也不能像其他細胞器那樣，在細胞中穩定復制并一代代傳下去。

但邢闊然認為，“這可能已經是一種新的生命形式，只不過它只能存在較短的時間。”

他們當然希望讓類囊體在動物細胞內穩定存在，也正在嘗試將更完整的葉綠體遞送進細胞。

其實，自然界中就存在這樣的先例：一些海蛞蝓吃下藻類后，會“偷”走藻類的葉綠體，將其轉運至自己背部細胞里，讓葉綠體在那里穩定存在幾個月，持續光合作用，為自己源源不斷地提供能量。

這正是梁大衛團隊未來的研究方向。邢闊然暢想道：“我們改造天然的細胞器，將它用于人類需要的地方。我相信，細胞器納米科技將帶領我們創造更多新的生命形式。”

參考文獻

[1] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00469-1

作者：黃雨佳｜編輯：黎小球｜封面圖來源：圖蟲創意

本文來自果殼（ID:Guokr42），未經授權不得二次轉載，如有需求請聯系sns@guokr.com