Cell｜新冠/流感重癥后需警惕肺癌風險！疫苗 + 雙靶點治療可破局

弗吉尼亞大學（UVA）健康中心 Beirne B. Carter 免疫學研究中心和 UVA 綜合癌癥中心的最新研究揭示了一個令人警惕的發現：嚴重的 COVID-19 或流感感染會通過表觀遺傳重編程肺部微環境，為肺癌發生創造 “溫床” 并加速其進展，而提前接種疫苗可有效阻斷這一有害過程。

該研究成果發表于《Cell》，研究團隊呼吁臨床醫生加強對重癥呼吸道病毒感染康復者的肺癌監測，同時為開發針對性預防與治療策略提供了明確方向。

呼吸道病毒感染是全球最常見的肺部損傷誘因之一，但此前其對長期癌癥風險的影響尚不明確。UVA 醫學院 Jie Sun 博士領銜的團隊通過人類隊列分析與多重小鼠模型驗證，首次明確了其中的因果關聯與分子機制。

在涵蓋 4422 萬余名 55-74 歲人群的回顧性隊列研究中，調整性別、年齡和吸煙狀態后，因 COVID-19 住院的重癥患者，后續肺癌發病風險較未感染者升高 1.19 倍，且這一風險在當前吸煙者、既往吸煙者與非吸煙者中均一致存在；而輕癥 COVID-19 患者的肺癌風險反而略有降低，提示感染嚴重程度是關鍵驅動因素。

為驗證機制，研究團隊構建了三種小鼠肺癌模型，分別感染小鼠適應型 SARS-CoV-2（MA10 株）或流感病毒（A/PR8/34 株）。結果顯示，病毒清除后 21 天（SARS-CoV-2）或 60 天（流感）接種腫瘤細胞，小鼠腫瘤負擔顯著增加，生存期大幅縮短。在基因工程鼠模型中，感染后 12 周腫瘤面積顯著擴大，化學誘導模型中腫瘤數量與大小也明顯增多增大，證實嚴重呼吸道病毒感染可長期促進肺癌發生發展。

核心機制聚焦于肺部免疫與結構細胞的雙重重編程。研究發現，重癥感染會誘導肺部出現大量SiglecFhi 腫瘤相關中性粒細胞（TANs），這類細胞高表達 Il1a、Ccl3、Vegfa 等促癌基因，富集糖酵解、缺氧應答、TGF-β 信號等通路，通過抑制 CD8?T 細胞的 IFN-γ 和 TNF 分泌、削弱抗腫瘤免疫，構建促腫瘤微環境。

更關鍵的是，病毒感染會通過表觀遺傳重塑肺組織細胞（巨噬細胞、上皮細胞、成纖維細胞等）的細胞因子位點（如 Csf3、Il6、Cxcl1），增強染色質可及性，激活 NF-κB、AP-1 等轉錄因子，使肺部長期處于 “炎癥記憶” 狀態，后續遇腫瘤刺激時可快速產生 G-CSF 等細胞因子，協同 TGF-β 誘導 SiglecFhi TANs 募集與活化。此外，肺部上皮細胞會異常分化為 KRT8?肺泡中間細胞（KACs），這類細胞處于 AT1 細胞與腫瘤細胞的分化軌跡上，成為腫瘤發生的 “前體細胞”。

令人振奮的是，研究明確了兩種有效干預策略。一是疫苗預防：小鼠接種兩劑 SARS-CoV-2 刺突蛋白 mRNA 疫苗后，可顯著減輕感染嚴重程度，完全阻斷病毒誘導的肺部促癌變化，腫瘤負擔與未感染對照組無差異，證實疫苗通過降低感染程度來間接實現癌癥保護。二是靶向治療：使用 CXCR2 抑制劑 Reparixin 阻斷中性粒細胞募集，或抗Ly6G抗體耗竭的中性粒細胞，均可顯著降低腫瘤負擔、改善生存期，而聯合 CXCR2 抑制劑與 PD-L1 阻斷劑，能同時減少 SiglecFhi TANs 積累并恢復 CD8?T 細胞浸潤，治療效果更優。此外，阻斷 G-CSFR 信號也可減少 SiglecFhi TANs 生成，抑制腫瘤生長。

研究團隊強調，全球數千萬新冠長期后遺癥患者面臨潛在肺癌風險，尤其是有吸煙史的重癥康復者，可能需要參考吸煙高風險人群的篩查標準，開展定期肺部 CT 監測。“我們的發現不僅揭示了病毒感染與肺癌的關聯，更提供了可落地的解決方案——疫苗接種能從源頭預防，靶向治療可精準干預，”Jie Sun 博士表示，“未來我們將進一步驗證人類患者中 SiglecFhi TANs 的臨床意義，推動相關標志物與療法進入臨床。” 這項研究也為理解 “炎癥驅動癌癥” 提供了全新視角，提示嚴重呼吸道感染后的肺部 “免疫疤痕” 可能是長期健康隱患，而早期干預能有效降低相關風險。

參考文獻：

Wei Qian et al, Respiratory viral infections prime accelerated lung cancer growth, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.013.

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