中藥單體10分: 廣藿香醇通過靶向GNAI1解離GNAI1/ARRB1復合物觸發非小細胞肺癌細胞自噬細胞死亡

【寫在前面】：本期推薦的是由上海市寶山區吳淞中心醫院（復旦大學中山醫院吳淞分院）、南方醫科大學廣東省肺癌研究所-廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）、上海中醫藥大學曙光醫院腫瘤內科癌癥綜合醫學研究所、成都中醫藥大學、南京中醫藥大學附屬蘇州中醫院腫瘤內科等研究團隊合作近期發表于International Journal of Biological Sciences(IF10.0）的一篇文章，揭示廣藿香醇通過靶向GNAI1解離GNAI1/ARRB1復合物觸發非小細胞肺癌細胞自噬細胞死亡。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Patchouli alcohol triggers autophagic cell death in non-small cell lung cancer cells through targeting GNAI1 to dissociate the GNAI1/ARRB1 complex

作為全球癌癥相關死亡率的主要原因，肺癌在非小細胞肺癌（NSCLC）亞型中預后特別差，這些亞型占病例的85%，并且經常被診斷為晚期。通過綜合藥理學方法，本研究闡明了低毒倍半萜醇廣藿香醇（PA）抗NSCLC的新機制。我們證實，與常規化療藥物相比，PA在NSCLC模型（體外/體內）中誘導了自噬性細胞死亡，并產生了優異的生物安全性。結合DARTS、分子對接和CETSA，我們隨后確定GNAI1為PA的直接分子靶點。ARRB1進一步被表征為介導PA/GNAI1觸發的自噬細胞死亡的重要銜接物。具體而言，PA特異性地破壞了GNAI1-ARRB1相互作用，抑制了下游促生存途徑（ERK/JAK2-STAT3/mTOR），最終導致NSCLC細胞的自噬性細胞死亡?？傊?，這項工作提供了第一個證據，表明PA通過靶向GNAI1/ARRB1軸發揮抗NSCLC作用，為晚期NSCLC提供了一種有前景的治療策略。

圖文摘要

【前言】

作為一種天然倍半萜醇，廣藿香醇（PA）在治療炎癥性腸病、腹瀉型腸易激綜合征和阿爾茨海默病方面具有治療潛力。然而，其抗腫瘤機制尚不完全清楚。我們的初步研究表明，PA劑量依賴性地抑制多種癌癥細胞系的增殖，在NSCLC中具有顯著作用，盡管其潛在機制尚不清楚。

自噬是一種進化上保守的細胞自我消化機制，在真核系統中普遍存在。這一過程始于形成隔離細胞質成分的雙層膜自噬體，隨后與溶酶體融合形成自溶體，最終導致貨物降解和成分回收。作為自噬的關鍵標志物，Beclin-1控制自噬體的啟動和組裝，而微管相關蛋白輕鏈3（LC3）介導自噬體膜的伸長，p62促進選擇性自噬物質的降解[16]。在腫瘤學背景下，自噬具有雙重功能：它通過在壓力下提供能量和營養來維持腫瘤生長，但矛盾的是，它通過清除受損的細胞器和致癌聚集體來抑制惡性腫瘤。藥理學誘導的過度自噬超越了穩態循環，引發程序性自噬細胞死亡（ACD），其特征是無限制的自噬通量。這種ACD模式通常與細胞凋亡同時發生，代表了一種有效的腫瘤抑制途徑，其中自噬從“細胞清潔劑”轉變為腫瘤消除機制，為腫瘤學提供了新的治療靶點。GNAI1（Gαi）是G蛋白家族的成員，是一種信號轉導器，將激活的G蛋白偶聯受體（GPCR）的信息傳遞給細胞內效應器。該過程調節調節細胞死亡和分化的信號級聯。此外，GNAI1與其他信號分子相互作用，包括參與受體脫敏和內化的ARRB1（β-arrestin1）。這些相互作用進一步影響了多種信號通路，強調了GNAI1在維持細胞對外部刺激的反應性方面的關鍵作用。此外，這些發現為癌癥治療的潛在新治療策略提供了有價值的見解。

因此，基于PA對NSCLC細胞的既定生長抑制作用，本研究旨在通過自噬細胞死亡的視角來破譯其當代藥理學機制。具體來說，我們將確定分子靶點? 介導自噬細胞死亡途徑的PA，描繪了關鍵的信號軸? 協調自噬執行，建立翻譯基礎? 用于未來基于PA的療法的臨床部署。

【結果部分】

1.PA誘導NSCLC細胞自噬性死亡。

2.PA通過誘導自噬性細胞死亡來抑制 NSCLC 腫瘤生長。

3.PA靶向GNAI1以誘導 NSCLC 細胞發生自噬性死亡。

4.PA通過解離GNAI1/ARRB1復合物誘導 NSCLC 發生自噬性細胞死亡。

5.ERK和mTOR信號通路是通過靶向GNAI1/ARRB1介導PA誘導的自噬性細胞死亡的主要下游效應因子。

6.GNAI1是PA介導抑制 NSCLC 異種移植瘤生長所必需的因子。

7.PA通過靶向GNAI1介導GNAI1/ARRB1復合物解離，從而在 NSCLC 細胞中誘導自噬性細胞死亡。

【結論與討論】

總之，我們發現PA靶向GNAI1以解離GNAI1/ARRB1復合物，抑制下游ERK、JAK2/STAT3和mTOR通路的激活，并誘導NSCLC中的自噬細胞死亡。這一機制為基于自噬調節的非小細胞肺癌提供了新的治療方法（圖7）。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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