新晉1區Chinese Medicine│從“肺與大腸相表里”到腸道菌群：黃芩素如何通過“腸-肺軸”平息哮喘？

【寫在前面】：

本期推薦的是中國中醫科學院基礎理論研究所研究團隊發表于《Chinese Medicine 》的一篇文章。該研究為中醫藥治療過敏性哮喘提供了融合“腸-肺軸”微生態調控與現代免疫學的新策略。該研究融合16S rRNA全長測序、靶向短鏈脂肪酸代謝組學及糞菌移植功能驗證，為闡釋中醫經典理論“肺與大腸相表里”提供了全新的微生態-免疫視角。研究首次系統闡釋了源自經典中藥黃芩的核心質量標志物——黃芩素治療過敏性哮喘的現代科學內涵。研究首次明確，口服黃芩素可通過靶向富集腸道中的阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）及其代謝產物丙酸，進而激活結腸組織中的GPR41受體，同步抑制2型先天淋巴細胞（ILC2s）的活化、修復腸道與肺部的上皮緊密連接屏障，顯著降低氣道高反應性及肺部2型炎癥因子釋放。進一步通過16S rRNA測序、LEfSe差異菌群分析、氣相色譜-質譜聯用及糞菌移植功能驗證，發現丙酸是激活GPR41受體的關鍵代謝物，通過改善“腸道菌群-腸肺免疫細胞（ILC2s）”跨器官通訊發揮抗哮喘效應。研究顯示，黃芩素高劑量組在降低氣道高反應性（Penh值）、減少血清IgE及肺部炎癥因子（IL-4、IL-5、IL-13）釋放、修復肺腸緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-5）等方面展現出顯著療效，且與臨床藥物孟魯司特效果相當，同時通過糞菌移植實驗證實其療效依賴于腸道菌群的介導。

【題目及作者信息】

背景

過敏性哮喘（AA）可導致反復的胸悶和咳嗽發作，最嚴重時可能引起窒息死亡。目前尚無有效的干預措施來預防或逆轉這些嚴重后果。黃芩素（BAI）是中藥黃芩的核心質量標志物，但其口服作用機制仍不清楚。

研究目的

評估BAI在AA小鼠模型中的治療效果，并探討其作用機制。

方法

評估BAI對卵清蛋白（OVA）誘導的AA小鼠的療效。采用16S rRNA測序分析肺部和腸道微生物群落的變化。通過免疫組織化學評估肺和腸上皮屏障的完整性和修復情況。此外，采用氣相色譜-質譜聯用技術檢測AA小鼠糞便中的短鏈脂肪酸（SCFAs）水平，并使用流式細胞術分析結腸組織中ILC2細胞的含量。最后，通過糞菌移植（FMT）進一步證實有益菌及其代謝產物對抑制AA的作用。

結果

口服BAI能有效減輕AA相關的肺上皮損傷和菌群失調，同時提高緊密連接蛋白的表達。此外，BAI減輕了結腸上皮損傷，抑制了結腸中ILC2s的活化，富集了能夠產生SCFAs的腸道益生菌（尤其是阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）），并增加了糞便中丙酸等SCFAs的含量。經廣譜抗生素灌胃后進行的FMT實驗證實，BAI介導的菌群失調逆轉在其治療AA中起關鍵作用，能顯著提高結腸組織中GPR41 mRNA的表達并抑制ILC2s的活化。

結論

潛在的益生元BAI通過靶向A. muciniphila及其代謝產物，從而抑制上皮損傷和2型免疫活化，來減輕AA。

【前言】

過敏性哮喘（AA）是慢性炎癥性哮喘中最常見的表型，以2型免疫反應為特征，臨床表現為氣道高反應性（AHR）、可逆性氣流阻塞、黏液過度分泌、炎癥細胞因子產生和嗜酸性粒細胞浸潤。哮喘患者的氣道上皮屏障受損，緊密連接（TJ）蛋白減少，細胞通透性增加，氣道上皮細胞分泌大量警報素，包括胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、白細胞介素-25（IL-25）和白細胞介素-33（IL-33）。因此，2型先天淋巴細胞（ILC2s）被迅速激活并產生大量2型細胞因子，共同促進氣道炎癥。全球范圍內，哮喘的患病率持續上升，給社會帶來沉重的健康負擔和經濟壓力。目前的哮喘治療策略主要旨在減輕氣道炎癥和促進支氣管擴張，一線藥物包括皮質類固醇和白三烯受體拮抗劑等。然而，部分患者表現出治療抵抗或面臨顯著的副作用風險。因此，探索具有獨特機制的新型、安全、有效的替代或輔助治療策略變得重要。

腸道可以通過調節菌群及其代謝物穩態、黏膜屏障功能和局部免疫來遠程調節肺部免疫反應。臨床研究已證明哮喘患者更容易出現胃腸道不適，并且腸道免疫系統的早期發育可以影響哮喘的發病。此外，哮喘的發展可能由腸道免疫細胞（如ILC2s）的遷移和炎癥因子的產生所驅動，這些過程常常伴隨著微生物穩態失衡、腸上皮屏障損傷和腸道免疫失調。因此，腸道屏障功能障礙、腸道微生物群落破壞以及由此產生的慢性、低度全身性炎癥被視為引發或加重AA等免疫紊亂的主要因素。糞菌移植（FMT）是研究腸道菌群與動物模型疾病之間因果關系最常用的方法之一。FMT表明，移植的微生物群可以影響疾病狀態并減輕多種疾病，包括急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病和哮喘等。盡管如此，研究AA個體中腸-肺微生物軸和免疫平衡的研究仍然有限。因此，以胃腸道為靶點調節呼吸道免疫反應已成為一種新穎且有前景的治療策略。

當代研究表明，傳統中藥中的許多成分可能通過調節腸道菌群平衡和免疫活性來減輕呼吸道疾病的表現。短鏈脂肪酸（SCFAs）主要由腸道細菌發酵膳食食物產生。作為G蛋白偶聯受體（GPCRs）的結合分子，它們不僅影響宿主的腸道微環境，還可以被吸收進入血液，系統性地影響機體的免疫狀態，從而減少肺組織損傷并調節2型免疫反應。研究表明，哮喘患者腸道中產生SCFAs的有益菌豐度降低，糞便和血液中的SCFAs濃度也降低，導致肺和腸上皮細胞屏障受損以及多種促炎通路的激活。因此，代謝紊亂、腸道菌群失調伴隨腸道屏障損傷、系統性慢性炎癥以及伴有氣道高反應性的肺部炎癥交織成一個自我強化的循環，協同放大AA的進展。黃芩素（BAI）源自黃芩根，是一種主要的黃酮類化合物，具有抗炎、抗過敏和免疫調節特性，因此被廣泛使用。已有研究表明BAI對哮喘有效，并通過調節腸道微環境治療呼吸系統疾病。該化合物可以為腸道中的特定細菌群提供燃料，產生SCFAs分子，并且還可以通過抑制腸道免疫炎癥反應、降低結腸通透性和恢復緊密連接來改善結腸炎。本研究旨在評估BAI通過維持腸道微生物穩態和調節代謝產物，在減輕AA小鼠氣道和腸上皮損傷中的關鍵作用。對OVA誘導的AA小鼠模型進行口服BAI干預。采用16S rRNA測序分析肺和腸道微生物群的結構變化；采用免疫組織化學評估上皮屏障的完整性和修復情況；采用靶向代謝組學檢測SCFAs水平；采用流式細胞術測定ILC2s的活化狀態。最后，通過FMT驗證BAI介導的有益腸道細菌及其代謝產物抑制過敏性哮喘相關上皮損傷的因果關系。

【圖型摘要】

【結果部分】

1.BAI減輕AA小鼠模型中的AHR和炎癥反應

2. BAI調節AA小鼠的肺微生物群并減輕肺上皮損傷

3.BAI會增加A. mucinniphila的豐度和糞便樣本中的丙酸含量

4. BAI可緩解AA小鼠的結腸上皮損傷和炎癥

5.BAI處理供體小鼠的糞便微生物群能減輕AA小鼠的肺部上皮損傷

6.BAI治療供體小鼠的糞便微生物群能減輕腸道炎癥，并增加AA小鼠的A. mucinniphila豐度

7.BAI處理供體小鼠的糞便微生物群保護結腸上皮屏障，緩解AA小鼠的炎癥

機制圖

【結論】

我們提出了一個綜合機制模型，用于通過“腸-肺軸”治療AA和BAI。一方面，BAI可能通過血液循環作用于肺部，通過結合三種警示素來抑制其與受體的結合，從而增強氣道上皮屏障，發揮局部抗炎和微生物穩態維持作用。另一方面，通過依賴微生物群的間接藥理機制緩解AA，則富含有益細菌如A. mucinniphila及其代表代謝物丙酸。這反過來可能修復和維持腸道屏障完整性，防止由“腸漏”引發的系統性低度炎癥，并減少腸道衍生炎癥細胞（如ILC2）和細胞因子的異常遷移和產生。未來的研究可以聚焦于特定細菌菌株（如A. mucinniphila）或其代謝產物（如丙酸）是否能模擬BAI的部分療效，以及BAI如何精確影響腸道免疫細胞（如ILC2）的遷移和功能，從而為針對“腸肺軸”的精確干預策略開發開辟新途徑。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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