中藥單體-if13+: 淫羊藿次苷Ⅱ激活Sirt6通過調節微生物群-腸-腦軸減輕卒中后抑郁小鼠的抑郁行為

【寫在前面】：本期推薦的是由遵義醫科大學教育部基礎藥理學重點實驗室和教育部民族醫學國際聯合研究實驗室、遵義醫科大學藥理學系-貴州省基礎藥理學重點實驗室和藥學院、遵義醫科大學中國藥理學學會貴州省藥理學聯合實驗室等研究團隊合作近期發表于Journal of Advanced Research(IF13.0）的一篇文章，揭示淫羊藿次苷Ⅱ激活Sirt6通過調節微生物群-腸-腦軸減輕卒中后抑郁小鼠的抑郁行為。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Activation of Sirt6 by icariside Ⅱ alleviates depressive behaviors in mice with poststroke depression by modulating microbiota-gut-brain axis

背景

Sirt6介導的腸道微生物群在卒中后抑郁（PSD）中起著至關重要的作用。淫羊藿次苷Ⅱ（ICSⅡ）是一種天然存在的神經保護劑，具有Sirt6誘導效力。然而，ICSⅡ是否通過調節腸道微生物群來預防PSD尚不清楚。

目的

本研究旨在揭示ICSⅡ對PSD的影響和潛在機制，并研究微生物-腸-腦軸的作用。

方法

使用大腦中動脈閉塞（MCAO）和慢性不可預測輕度應激（CUMS）建立卒中后抑郁（PSD）小鼠，我們通過行為測試，免疫組織化學和蛋白質印跡評估了ICSⅡ的抗抑郁作用。轉錄組分析，分子對接和表面等離子體共振用于鑒定關鍵靶標。進行16S rDNA基因組衍生的分類學分析和糞便微生物群移植（FMT），以了解腸道微生物群和短鏈脂肪酸（SCFA）的機制作用。

結果

通過蔗糖偏好試驗、強迫游泳試驗和尾部懸吊試驗，ICSⅡ改善了PSD小鼠的抑郁樣行為。ICSⅡ通過調節Sirt6/NF-κB途徑恢復線粒體功能，減少腦和腸中的氧化損傷和促炎細胞因子。ICSⅡ顯著增加腸道微生物群（如Akkermansia和Ligilactobacillus）的豐度，增強SCFAs濃度，修復腸屏障完整性并上調緊密連接蛋白的表達。來自ICS II治療小鼠的FMT復制了這些益處，證實了腸道微生物群的作用。從機制上講，ICSⅡ直接與Sirt6結合并增強其活性。然而，當不存在Sirt6時，ICSⅡ介導的神經保護作用在PSD小鼠或過氧化氫誘導的腸神經膠質細胞中被中和。

結論

我們的研究結果通過證明其通過調節微生物群-腸-腦軸來改善PSD的能力，擴展了ICS II的藥理學特性。ICSⅡ作為一種新型Sirt6激活劑，可以轉化為應對PSD的替代微生物靶向途徑。

圖文摘要

【前言】

中風是全球嚴重的長期身體殘疾和死亡率的主要原因之一。卒中后抑郁（PSD）是中風的一種普遍且有害的并發癥，幾乎三分之一的中風幸存者發生卒中后抑郁。PSD的特征是持續的快感缺失和絕望，并導致有害后果，包括功能結果、生活質量、復發率和死亡率。雖然抗抑郁藥已證明能緩解PSD患者的抑郁癥狀，但應用現有藥物的PSD患者的延遲發作，嚴重不良反應，耐藥性和不依從性涉及一系列不可避免的缺陷，這是這種精神疾病的主要困境。迫切需要開發針對PSD的更有效的治療干預措施，特別是那些能夠精確解決與這種神經系統疾病相關的抑郁樣綜合征的干預措施。

淫羊藿次苷Ⅱ（ICSⅡ）是一種天然存在的生物活性黃酮類化合物，來源于中藥淫羊藿。與淫羊藿的另一種主要活性成分淫羊藿苷相比，ICSⅡ不僅吸收更快，而且是口服淫羊藿苷的腸道代謝產物。新出現的證據證實，ICSⅡ具有抗氧化和抗炎活性以及良好的安全性，具有多效性神經保護作用。我們之前的研究報道，ICS II可以通過增加急性肝損傷小鼠Sirt6蛋白的表達來減少氧化損傷，并有效地預防MCAO誘導的缺血性中風。然而，ICSⅡ緩解PSD抑郁樣行為的治療潛力需要進一步驗證。同時，Sirt6依賴性腸道微生物群調節對ICSⅡ抗抑郁活性的機制貢獻仍有待系統研究。此外，MCAO模型后慢性不可預測輕度應激（CUMS）與隔離相結合是模擬PSD的典型動物模型，因為它會引起一系列病理和行為變化，如神經元損傷，快感缺失和心身癥狀。因此，我們研究了ICSⅡ在MCAO聯合CUMS誘導的PSD小鼠模型中的抗抑郁作用，并探討了ICSⅡ對PSD發揮神經保護作用的復雜潛在機制。我們發現ICSⅡ通過靶向PSD小鼠模型中的Sirt6來減輕抑郁樣行為，線粒體功能障礙和氧化應激。此外，我們使用16S rDNA基因測序和超高效液相色譜-四極orbitrap高分辨率質譜（UPLC-Q/orbitrap/MS）分析了ICSⅡ治療后腸道微生物群和代謝物的變化。最后，在抗生素混合物（ABX）預處理的PSD小鼠中，用ICSⅡ處理的小鼠的糞便進行糞便微生物群移植（FMT），以驗證ICSⅡ重塑的腸道微生物群的神經保護作用。總的來說，我們的研究結果表明，ICSⅡ通過微生物-腸-腦軸誘發強烈的抗PSD作用。

【結果部分】

1.ICSⅡ通過Sirt6/NF-κB信號通路拯救PSD的抑郁樣行為。

2.Sirt6的激活有助于ICSⅡ對PSD的抗抑郁作用。

3.ICSⅡ通過調節腸道微生物群發揮PSD的抗抑郁作用。

4.Sirt6介導的線粒體氧化應激和炎癥在ICSⅡ對H2O2誘導的EGCs損傷的有益作用中的作用。

5.ICSⅡ對PSD小鼠SCFAs產生的影響。

6.ICSⅡ-FMT對PSD小鼠抑郁樣行為的影響。

7.ICSⅡ-FMT對PSD小鼠腦和腸道炎癥相關線粒體氧化應激的影響。

8.ICSⅡ對卒中后抑郁（PSD）小鼠抗抑郁作用機制示意圖。

【結論與討論】

綜上所述，本研究拓展并發現了ICS Ⅱ對PSD具有抗抑郁作用的新型藥理特性。ICS Ⅱ通過靶向Sirt6，抑制大腦和腸道中的氧化應激和氧化誘導的炎癥。同時，由于其抗氧化能力，ICS Ⅱ可重塑腸道微生物群并增加其代謝產物短鏈脂肪酸（SCFAs）的產生（圖8）。ICS Ⅱ對腸道微生物群的調節和SCFAs產生的促進，為PSD治療提供了一種突破性的治療方法。這一發現強調了微生物群-腸道-大腦軸在神經精神疾病中的重要性，并為這一有前景領域的未來研發鋪平了道路。

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