AFM丨譚松巍/劉繼紅/江弘煬團隊合作開發(fā)智能碳點納米藥物實現(xiàn)“溶石-抗氧化-鐵死亡抑制”協(xié)同治療

腎結(jié)石作為一種高發(fā)病率及高復(fù)發(fā)率泌尿疾病，臨床上無有效預(yù)防結(jié)石的藥物， 目前 藥物治療長期依賴枸櫞酸類藥物，但存在靶向性差、需大劑量用藥且副作用明顯等局限。

近日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院泌尿外科劉繼紅教授、江弘煬副教授團隊與藥學(xué)院譚松巍教授團隊合作，于近日在Advanced Functional Materials發(fā)表 題為Iterative-Designed Multifunctional Carbon Dots Nanodrug for Celastrol Loading, Targeting Delivery, and Combination Therapy of Kidney Stones的最新研究，通過分子對接等兩輪迭代設(shè)計，構(gòu)建了鈰摻雜碳點納米藥物（Ce-CDs@Cel），實現(xiàn)腎結(jié)石靶向溶石、抗氧化微環(huán)境重塑與鐵死亡抑制的三重協(xié)同治療。

研究團隊以臨床常用藥物枸櫞酸（CA）和谷胱甘肽（GSH）為前體，通過微波法合成碳點（CDs），并引入具有類酶活性的鈰（Ce）離子增強抗氧化能力。通過兩輪迭代優(yōu)化，篩選出與天然藥物雷公藤紅素（Cel）非共價結(jié)合能力最強的碳點結(jié)構(gòu)，形成“藥物-輔料一體化”納米系統(tǒng)。

初代設(shè)計 ：以枸櫞酸（CA）為前體的碳點（CDs）與雷公藤紅素（Cel）結(jié)合能僅-13.01 kcal/mol。 二代優(yōu)化 ：引入谷胱甘肽（GSH）后，碳點與Cel的結(jié)合能顯著降低（Conformations a/c/g達-30至-40 kcal/mol），結(jié)合能降低2-3倍，主要作用力來自GSH殘基的氫鍵與疏水相互作用。 鈰摻雜增強抗氧化 ：通過調(diào)控硝酸鈰投料量（0-110 mg），篩選出Ce含量適中（22 mg投料）的Ce-CDs，在保持 良好安全性 （HK-2細胞存活率>90%）的同時，其超氧自由基（·O??）和ABTS?清除能力顯著優(yōu)于未摻雜CDs。

形貌與尺寸 ：透射電鏡（FETEM）顯示Ce-CDs呈均勻球形，平均尺寸約3 nm，晶格條紋清晰（0.20 nm），Cel負載后形貌不變但表面電位降低。 化學(xué)結(jié)構(gòu) ：XPS證實Ce3 ? /Ce ?? 比例為52.2%/47.8%，F(xiàn)T-IR中560 cm ? 1處的Ce-O鍵特征峰表明鈰成功摻雜。 溶石能力 ：Ce-CDs對人草酸鈣結(jié)石的溶解率達6.02%（為臨床枸櫞酸藥物的2倍），SEM顯示結(jié)石表面晶體結(jié)構(gòu)被顯著腐蝕。

細胞與動物實驗表明，Ce-CDs@Cel在高達1000 μg/mL濃度下無細胞毒性，小鼠靜脈注射175 mg/kg后存活率100%，且主要器官無病理損傷，符合生物材料安全標(biāo)準(zhǔn)。Ce-CDs@Cel在腎結(jié)石模型中優(yōu)先富集于腎臟病灶區(qū)域，腎臟/肝臟熒光強度比在24小時內(nèi)持續(xù)上升，證實其良好的腎臟靶向能力。動物模型顯示，Ce-CDs@Cel治療組腎臟晶體沉積減少70%，腎損傷標(biāo)志物KIM-1/OPN表達顯著下調(diào)，并有效緩解腎小管炎癥與細胞凋亡。

單細胞測序證實Ce-CDs@Cel恢復(fù)近端小管細胞比例，通過上調(diào)GPX4、Fth1等基因表達，抑制脂質(zhì)過氧化，逆轉(zhuǎn)線粒體損傷。Ce-CDs@Cel激活Nrf2/Slc7a11/GPX4通路，降低腎臟ROS積累，修復(fù)線粒體形態(tài)，明確其通過抑制鐵死亡干預(yù)結(jié)石形成。 進一步證實， Ce-CDs@Cel可清除ROS、恢復(fù)線粒體膜電位，并降低鐵離子積累，且其保護作用可被鐵死亡誘導(dǎo)劑逆轉(zhuǎn)，進一步驗證機制特異性。

本研究通過 分子對接-功能迭代 策略，構(gòu)建了首個兼具溶石、抗氧化及鐵死亡抑制功能的碳點納米藥物。Ce-CDs@Cel通過三重協(xié)同機制——直接溶石（CA前體）、抗氧化（Ce3?/Ce??循環(huán)）、鐵死亡抑制（Cel激活Nrf2/GPX4）——顯著降低腎結(jié)石形成。其 病灶靶向性 與 良好生物安全性 為臨床轉(zhuǎn)化提供基礎(chǔ)，同時為代謝-氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的納米藥物設(shè)計提供了新范式。

華中科技大學(xué)藥學(xué)院譚松巍教授，華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院泌尿外科劉繼紅教授、江弘煬副教授為該論文共同通訊作者。 華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院泌尿外科江弘煬副教授、朱笑宇博士研究生，華中科技大學(xué)藥學(xué)院潘偉珍碩士研究生為共同第一作者。研究由華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院與華中科技大學(xué)藥學(xué)院共同完成。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202523181

制版人：十一

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