前列腺癌Gleason評分：標準、缺陷及臨床應用的綜合分析

第一節：Gleason評分系統的組織學結構基礎

1.1 Gleason分級1-5級的組織病理學標準

Gleason評分系統的獨特之處在于，它幾乎完全基于腫瘤在低倍鏡下觀察到的組織結構生長模式，而非單個細胞的形態學特征（細胞學）。該系統由Donald Gleason于20世紀60年代開發，包含了五種核心的組織學模式。

1.1.1 級別1和2（歷史背景）

級別1和2代表分化程度最高的癌組織。級別1形成界限清晰的結節，由緊密排列、大小形態一致的腺體構成；級別2的腺體排列相對疏松，形態不如級別1均一，并可見少量浸潤。依據2005年國際泌尿病理學會（ISUP）的共識，級別1和2已不再用于活檢報告。其原因是，這兩級的預后意義與級別3無異，且在有限的活檢組織中做出可靠診斷極為困難。

1.1.2 級別3（臨床顯著性癌癥的基線）

級別3是臨床上最常見的模式。其定義為形態清晰、分化良好的獨立腺體，呈明顯的浸潤性生長。這些腺體的大小和形狀可能不一，但關鍵特征是它們仍保持為獨立的單位，即使排列擁擠，腺體之間仍有基質（結締組織）分隔。腺體不融合是區別于更高級別的核心標準。

1.1.3 級別4（侵襲性行為的關鍵閾值）

級別4的標志是失去了分化良好的獨立腺體結構，這是Gleason分級中最關鍵且最具主觀性的區分點。其主要特征包括：

●腺體融合：腺體輪廓不清，腺腔結構不佳或缺如，且相互融合，鄰近腺體間缺乏基質分隔 。

●篩狀結構：由惡性上皮細胞片狀融合形成，其間穿插多個腺腔，形似篩孔。由于其與不良預后密切相關，所有篩狀結構現在均被強制規定為級別4。

●腎小球樣結構：腺體結構類似于腎臟的腎小球。

1.1.4 級別5（去分化的標志）

級別5代表腫瘤幾乎完全喪失了腺樣分化能力。其特征為：

●實性條索、細胞巢或單個癌細胞浸潤，不形成腺管結構。

●粉刺樣壞死：在實性癌巢或篩狀結構中央出現壞死，這一特征預示著極具侵襲性的生物學行為。

下表總結了各Gleason級別的關鍵組織學特征。

表1：Gleason分級1-5級的組織學標準與結構特征

Gleason級別

關鍵結構特征

臨床相關性

1

界限清晰的結節，由緊密排列、大小形態一致的獨立腺體構成。

歷史性級別，因預后與級別3無異且在活檢中難以診斷，現已不再使用。

2

腺體排列較疏松，形態不如級別1均一，可見少量浸潤。

歷史性級別，理由同級別1。

3

獨立的、分化良好的腺體，呈明顯的浸潤性生長，腺體間有基質分隔。

臨床顯著性前列腺癌的基線，構成低級別癌癥（Gleason評分6）的基礎。

4

腺體融合、形成篩狀或腎小球樣結構，腺腔結構差或缺如。

侵襲性行為的關鍵閾值，是區分低風險與中/高風險癌癥的核心。

5

無腺體結構形成，表現為實性細胞巢、條索或單個細胞；可伴有粉刺樣壞死。

去分化的標志，代表最具侵襲性的生物學行為和最差的預后。

1.2 從級別到評分：侵襲性的計算方法

Gleason評分并非單一級別，而是通過加和來反映腫瘤的異質性。

1.2.1 加和原則

Gleason評分是腫瘤中面積最廣的主要級別（Primary Pattern）與面積第二廣的次要級別（Secondary Pattern）之和。例如，一個腫瘤若70%為級別3，30%為級別4，則其Gleason評分為3+4=7分。

1.2.2 ISUP現代評分規則

為提高一致性和預后準確性，ISUP制定了一系列精細的規則：

●活檢與根治術標本的區別：在根治性前列腺切除術標本中，評分是主要和次要級別的直接相加。但在穿刺活檢標本中，只要存在任何數量的更高級別成分，就應將其作為次要級別納入評分。

●第三級別的處理規則：若存在第三種更高級別的成分（例如，60%級別3，30%級別4，10%級別5），則評分應為主級別與最高級別之和，即3+5=8分。此規則確保了即使是微小的最高級別病灶也不會被忽略。

●低于5%成分的處理規則：此規則較為特殊，適用于活檢中高級別成分占比極少（≤5%）的情況。例如，98%的級別3和2%的級別4，評分仍為3+4=7分。但若情況相反，即98%的級別4和2%的級別3，為避免低估腫瘤的整體侵襲性，評分則按主要級別加倍計算，記為4+4=8分。

1.3 向ISUP分級組的演進：提升臨床清晰度

1.3.1 變革的理由

傳統的2-10分制Gleason評分存在顯著缺陷。首先，最低分6分（3+3）在直觀上容易給患者造成不必要的恐慌，因為“10分制里的6分”聽起來比實際的低級別癌癥更嚴重。其次，該評分體系的預后區分度不足，例如，Gleason評分為3+4=7的患者預后明顯優于4+3=7的患者，而評分為8分的患者預后也優于9或10分的患者，但在傳統分組中它們常被籠統地歸為一類。

1.3.2 五級分級組系統

為解決這些問題，ISUP于2014年引入了五級分級組（Grade Group, GG）系統，并于2016年被世界衛生組織（WHO）采納。該系統提供了更直觀且預后更精準的分層：

●分級組 1 (GG1)：Gleason評分 ≤6 (3+3)。低級別癌癥。

●分級組 2 (GG2)：Gleason評分 3+4=7。中危（預后良好）。

●分級組 3 (GG3)：Gleason評分 4+3=7。中危（預后不佳）。

●分級組 4 (GG4)：Gleason評分 8 (4+4, 3+5, 5+3)。高級別癌癥。

●分級組 5 (GG5)：Gleason評分 9-10。最高級別癌癥。

1.3.3 臨床意義

新系統簡化了醫患溝通，并更準確地將病理分級與臨床風險分組（低危、中危、高危）對應，從而指導從主動監測（適用于GG1）到積極的多模式治療（適用于GG4/5）等一系列治療決策。Gleason系統的演變，從最初的五種模式觀察，發展到復雜的、基于規則的ISUP分級組系統，反映了病理學從純粹的形態描述向預后驗證和臨床可操作性框架的轉變。這一過程始于對腫瘤形態的識別，隨后發現不同模式的組合比單一模式更能預測預后，從而產生了Gleason評分。進一步的數據揭示，某些特定組合（如3+4與4+3）或微量高級別成分的存在具有超乎尋常的預后權重，表明簡單的加和已不足以反映復雜的生物學行為。這催生了更精細的評分規則，如第三級別規則和低于5%規則，以更準確地捕捉腫瘤的侵襲性。然而，最終的2-10分制在溝通和預后分組上仍存在邏輯缺陷。因此，分級組系統的創立不僅是對評分的重新標記，更是將其重新校準為五個具有統計學顯著差異的預后類別，使其能直接轉化為臨床風險分層和患者咨詢的工具。這標志著一個根本性的轉變：從關注“它看起來像什么”到關注“它將如何發展”。

表2：Gleason評分與ISUP分級組的對應關系及預后意義

ISUP分級組

對應的Gleason評分

預后類別

典型臨床管理策略

1

≤6 (3+3)

低危

主動監測或局部根治性治療

2

3+4=7

中危-預后良好

局部根治性治療，部分可考慮主動監測

3

4+3=7

中危-預后不佳

局部根治性治療，可能聯合輔助治療

4

8 (4+4,3+5,5+3)

高危

多模式治療（如手術/放療聯合內分泌治療）

5

9-10

極高危

強化的多模式治療，通常包括長期內分泌治療

第二節：Gleason系統的關鍵缺陷：多因素分析

2.1 主觀性的挑戰：觀察者間差異

2.1.1 問題的量化

Gleason分級本質上是一種主觀評估，導致病理學家之間存在顯著的判讀差異。研究報告的完全一致率（Concordance rates）波動較大，從令人擔憂的43%到尚可接受的72%不等，其Kappa值通常僅顯示“中等”到“良好”的一致性（k=0.55至0.67）。在普通病理學家與泌尿病理亞專科醫生之間，不一致率甚至可超過40%。

2.1.2 級別3與級別4的判讀困境

最大的分歧點集中在Gleason級別3和級別4的區分上，尤其是在評估微小的融合腺體區域或臨界篩狀結構時。這是整個分級體系中最關鍵的區分點，因為它直接決定了腫瘤是從分級組1/2跨越到侵襲性更強的分級組3及以上，從而根本性地影響治療決策。

2.1.3 亞專科經驗的影響

泌尿病理亞專科醫生的判讀一致性顯著高于普通病理學家。這表明，豐富的經驗和專注的培訓對于準確分級至關重要。

2.1.4 緩解策略

通過中心化病理會診、定期培訓和反饋機制可以有效降低判讀差異。新興的人工智能（AI）技術展現出巨大潛力，AI算法與病理專家的判讀一致性可達約96%，遠超人際間的一致性，并在作為輔助工具時能顯著提升病理學家的表現。

2.2 活檢的盲點：取樣誤差與分級提升

2.2.1 問題的核心

前列腺穿刺活檢僅能獲取整個腺體中極小部分的組織樣本。由于前列腺腫瘤具有高度的異質性（通常同時存在多種Gleason級別），活檢極易錯過存在于腺體其他部位的更高級別成分。

2.2.2 發生頻率與臨床重要性

這種取樣誤差導致了一個常見且臨床意義重大的現象——“Gleason評分升級”（Grade Upgrading），即根治性前列腺切除術后的大體標本病理評分高于最初的活檢評分。這一現象發生在高達三分之一的患者中，部分研究報告對于Gleason評分6分和7分的活檢，升級率可高達51%。最常見的升級是從活檢的Gleason 6分（GG1）升級到術后的7分（GG2或GG3）。

2.2.3 低估分級的后果

評分升級意味著術前對腫瘤真實侵襲性的低估。這可能導致本應接受手術或放療等根治性治療的患者，被錯誤地納入主動監測或選擇了不夠積極的治療方案，從而可能影響治愈機會。

2.2.4 預測因素與解決方案

與評分升級風險相關的因素包括較高的前列腺特異性抗原（PSA）水平、較大的前列腺體積以及活檢陽性針數中癌組織占比較高。通過增加活檢針數（例如從6針增加到18針）可以顯著提高取樣的準確性，從而降低評分升級的概率。

2.3 系統內在缺陷與溝通障礙

2.3.1 “6分”問題

如前所述，盡管Gleason評分的理論范圍始于2分（1+1），但現代病理實踐中給出的最低分是6分（3+3）。對于患者而言，“10分制中的6分”聽起來是一個令人警惕的高分，但這實際上代表的是一種低級別、通常生長緩慢的癌癥，從而造成了不必要的焦慮。

2.3.2 預后區分度不足

傳統的2-10分制壓縮了預后存在顯著差異的患者群體。例如，Gleason評分為8、9和10分均被歸為“高級別”，但8分患者的預后要優于9或10分的患者。分級組系統的創立正是為了解決這些溝通和預后分層上的缺陷。

Gleason系統的缺陷共同構成了一個“不確定性級聯”，從病理實驗室一直傳遞到臨床決策的制定。該系統的兩大主要缺陷——觀察者間差異和取樣誤差——并非孤立存在，而是相互協同，產生更為不利的影響。活檢本身只是一個微小且可能不具代表性的樣本，這構成了取樣誤差的基礎。這個有限的樣本可能包含組織結構模糊的區域，尤其是在級別3與4的臨界地帶。病理學家，特別是缺乏亞專科經驗的醫生，在解讀這些模糊特征時可能做出主觀判斷，導致觀察者間的差異。這就產生了一個雙重風險：活檢可能完全錯過了高級別病灶（取樣誤差），或者病理學家可能錯誤解讀了樣本中存在的高級別特征（解讀誤差）。最終得到的Gleason評分可能因此失準。而這個可能存在缺陷的單一數據點，卻被用于風險分層模型，與PSA和臨床分期一同，共同決定了如主動監測還是根治手術這樣的重大治療決策。因此，最終的臨床方案是建立在一個存在兩個主要潛在失效點的基礎之上。這個級聯過程凸顯了為何通過專家會診、改進活檢技術和應用AI來減少這些缺陷，不僅是學術上的追求，更是防止對侵襲性疾病治療不足的臨床當務之急。

第三節：Gleason評分與雄激素剝奪治療（ADT）反應的預測

3.1 Gleason評分作為ADT療效的主要預后因素

3.1.1 基本相關性

較高的Gleason評分是接受ADT治療患者預后較差的最強預測因子之一。它是一個獨立于治療本身的強效預后生物標志物，與疾病進展和死亡風險的增高顯著相關。

3.1.2 臨床試驗證據

大量的研究和臨床試驗已證實了這一點。例如，回顧性分析顯示，在開始接受ADT治療的患者中，死亡風險與Gleason評分呈直接正相關（p<0.01）。在多變量分析中，較低的活檢Gleason評分始終與更佳的ADT療效相關。高Gleason評分（≥8分）被用作定義高危復發的標準，并與不良結局相關。

3.2 反應的量化：去勢抵抗時間（TTCR）

3.2.1 定義與重要性

去勢抵抗時間（Time to Castration Resistance, TTCR）指從開始ADT治療到盡管睪酮水平達到去勢水平但癌癥仍然進展的時間。這是衡量ADT療效的關鍵臨床終點。基線Gleason評分是TTCR的主要預測因子。

3.2.2 量化影響

Gleason評分的影響是巨大的。一項研究報告指出，與Gleason評分為6分的患者相比，評分為8-10分的患者對ADT無反應（即迅速進展為去勢抵抗）的風險增加了四倍 。盡管另一項研究在特定隊列中未發現不同分級組間的TTCR存在顯著差異，但它確實發現，較高的Gleason評分（8-10分）是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）發生后總生存期更差的顯著預測因子（風險比HR為2.59）。這表明，高級別疾病不僅可能更快地產生耐藥，而且在耐藥后也更具侵襲性。

3.3 治療時程的定制：針對高危分級組的ADT策略

3.3.1 從預后到預測

近期的多項精密薈萃分析已將Gleason評分的角色從純粹的預后標志物提升為預測性標志物，有助于為接受放療的高危患者量身定制ADT的持續時間。

3.3.2 GG4與GG5的差異化反應

一項涉及992名患者的里程碑式個體數據薈萃分析揭示，對于分級組4（Gleason 8分）和分級組5（Gleason 9-10分）的患者，最佳的ADT持續時間存在顯著差異。

●對于**分級組4（Gleason 8分）**的患者，與單純放療相比，短期（4-6個月）和長期（28-36個月）ADT均能改善總生存期。然而，終身ADT并未帶來額外獲益。

●對于分級組5（Gleason 9-10分）的患者，只有終身ADT才能顯著改善總生存期。較短時間的ADT則無效。

3.3.3 臨床啟示

這是一個具有范式轉變意義的發現。它表明并非所有“高危”前列腺癌都一概而論。Gleason評分可用于對患者進行分層，以指導不同的ADT治療策略，從而可能使分級組4的患者免受終身ADT的毒性，同時確保分級組5的患者獲得最大療效的治療。

Gleason評分與ADT反應之間的關系，很可能是腫瘤內在生物學特性的一個替代指標，特別是其對雄激素受體（AR）信號通路的依賴程度。ADT通過剝奪前列腺癌細胞賴以生長的雄激素來發揮作用，這些雄激素通過與AR結合來驅動細胞增殖。低級別、分化良好的腫瘤（低Gleason評分）在形態和功能上更接近于正常的、高度依賴AR的前列腺組織，因此它們對ADT反應良好且持續時間長。相反，高級別、分化差的腫瘤（高Gleason評分，尤其是級別5）已經喪失了許多正常前列腺組織的特征。這種“去分化”過程通常伴隨著不依賴AR的替代性生長信號通路的激活。因此，這些高級別腫瘤從一開始對AR通路的依賴性就較低。盡管ADT可以初步控制腫瘤內依賴AR的細胞克隆，但不依賴AR的克隆卻可以自由增殖，導致去勢抵抗狀態的迅速出現（即TTCR縮短）。分級組4和5對不同ADT時程的差異化反應進一步表明，分級組5的腫瘤可能在治療前就已存在一個更大的不依賴AR的細胞亞群，需要持續、終身的ADT來壓制任何殘余的AR依賴細胞，以最大限度地延緩疾病進展。這使得Gleason評分從一個簡單的形態學分級，轉變為一個間接反映腫瘤分子機制及其對激素治療根本脆弱性的重要指標。

第四節：形態學的局限：Gleason評分與免疫組化（IHC）的必要性

盡管Gleason分級至關重要，但僅基于蘇木精-伊紅（H&E）染色的形態學評估，往往不足以做出明確診斷或識別特定的、具有關鍵臨床意義的前列腺癌亞型，這使得免疫組化（IHC）的應用成為必需。

4.1 鑒別腺癌及其模擬病變：基底細胞標志物的作用

4.1.1 診斷挑戰

在H&E染色切片上，尤其是在微小的活檢樣本中，一些良性病變（如腺體萎縮、腺病）或癌前病變（如高級別上皮內瘤變，HGPIN）有時會模仿浸潤性腺癌的形態。

4.1.2 決定性特征：基底細胞的缺失

浸潤性前列腺腺癌的決定性病理特征是正常前列腺腺管所具有的基底細胞層的缺失。IHC提供了一種能夠明確顯示這一細胞層的決定性方法。

4.1.3 標準IHC組合

在臨床實踐中，通常使用一組抗體“雞尾酒”進行染色：

●陰性標志物（基底細胞標志物）：p63（核染色）和高分子量細胞角蛋白（HMWCK，如34βE12、CK5/6；胞漿染色）。良性腺體會被一層連續的、對這些標志物呈陽性反應的基底細胞所包圍。而在癌組織中，這一層細胞消失。

●陽性標志物（癌癥標志物）：AMACR (p504s)是一種在大多數前列腺癌細胞胞漿中高表達的蛋白，而在良性腺體中為陰性或弱陽性。

4.1.4 診斷解讀

浸潤性腺癌的經典IHC特征是AMACR陽性，同時p63/HMWCK陰性。這一組合在形態學模棱兩可的病例中，提供了單獨依靠形態學無法達到的高度診斷確定性。

下表總結了在前列腺癌診斷和亞型鑒定中起關鍵作用的IHC標志物。

表3：前列腺癌診斷與亞型鑒定中的關鍵IHC標志物總結

標志物功能

標志物名稱

染色模式

良性腺體表達

腺癌表達

神經內分泌癌表達

主要臨床用途

基底細胞標志物

p63

陽性（基底細胞）

陰性

陰性

確認浸潤性癌（基底細胞層缺失）

HMWCK (34βE12)

胞漿

陽性（基底細胞）

陰性

陰性

確認浸潤性癌（基底細胞層缺失）

癌癥相關標志物

AMACR (p504s)

胞漿

陰性/弱陽性

強陽性

可變

標記可疑癌性腺體

神經內分泌標志物

Synaptophysin (Syn)

胞漿

陰性

陰性

陽性

診斷神經內分泌分化

Chromogranin A (CgA)

胞漿

陰性

陰性

陽性

診斷神經內分泌分化

4.2 揭示侵襲性表型：神經內分泌分化

4.2.1 一種致死性亞型

部分高級別前列腺癌（常表現為Gleason級別5）并非傳統的腺癌，而是分化為了神經內分泌前列腺癌（NEPC）。這是一種高度侵襲性的變異體，預后極差，易發生內臟轉移，并對ADT天然耐藥。它可以原發出現，或更常見地，在長期ADT治療后作為一種耐藥機制而出現（治療相關性NEPC，即T-NEPC）。

4.2.2 形態學線索與確診

盡管NEPC在H&E染色下可能呈現小細胞癌或大細胞神經內分泌癌的形態，但這些特征可能與高級別腺癌（Gleason 5）相重疊。因此，確診必須依賴IHC。

4.2.3 必需的神經內分泌標志物

診斷NEPC的關鍵IHC標志物是突觸素（Synaptophysin）和嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A） 。在前列腺癌的背景下，這兩種標志物中一種或兩種呈陽性，即可證實神經內分泌分化。

4.2.4 臨床后果

識別NEPC至關重要，因為它指導著完全不同的治療策略。這類腫瘤對激素治療無效，應采用以鉑類為基礎的化療方案，類似于小細胞肺癌的治療。在這種情況下，Gleason評分發出了“高風險”的警報，但只有IHC才能定義風險的具體性質并重新定向治療。

4.3 低PSA、高Gleason評分的悖論

4.3.1 一種侵襲性臨床實體

一部分患者表現為高Gleason評分（如8-10分），但血清PSA水平卻異常地低。這并非一個好跡象，恰恰相反，它代表了一種獨特的、高度侵襲性的疾病亞型。

4.3.2 生物學基礎

這類腫瘤的分化程度極差，以至于喪失了合成和分泌PSA的能力，而PSA是腺腔上皮細胞分化的標志物。IHC研究證實，隨著Gleason評分的升高，腫瘤組織內PSA蛋白的表達水平呈負相關性下降（r=?0.612, P=0.000）。

4.3.3 臨床意義

與高PSA、高Gleason評分的腫瘤相比，這類腫瘤通常與更差的預后、ADT耐藥以及更高的轉移和癌癥特異性死亡風險相關 。其中一些可能具有神經內分泌特征。這一現象表明，Gleason評分能夠揭示腫瘤的分化喪失，而這種喪失可能無法通過血清PSA檢測來捕捉，凸顯了依賴單一生物標志物的危險性。

Gleason評分在臨床實踐中扮演著一個形態學分診系統的角色。低分（GG1）提示腫瘤的生物學行為相對惰性，其管理決策可能僅需依據形態學評估（如主動監測）。相反，高分（GG4/5）則是一個生物學復雜性和不確定性的信號，它要求必須通過IHC甚至分子檢測等輔助手段進行深入探究，以揭示腫瘤的真實面目（是常規腺癌、NEPC還是其他侵襲性變體）。病理學家首先根據H&E切片的組織結構給出Gleason評分。如果評分為低級別（如6分），腫瘤很可能是分化良好的常規腺癌，此時主要的診斷挑戰在于確認浸潤性，而基底細胞標志物正是為此目的而設。如果評分為高級別（如9或10分），病理學家的工作遠未結束。高分是多種可能性的警示。形態學上可能提示NEPC（如小而深染的細胞），此時需用突觸素/嗜鉻粒蛋白A進行IHC染色來證實或排除，因為其治療方案截然不同。即便不是典型的NEPC，高級別本身也意味著去分化，這與AR和PSA表達的缺失相關，從而解釋了為何這類腫瘤常對ADT耐藥并可能伴有低血清PSA。因此，Gleason評分本身并不提供特定的亞型診斷，而是根據腫瘤組織結構的“混亂”程度進行分層。這種“混亂”程度往往與潛在的分子改變相關，而這些改變只能通過IHC等輔助檢測來識別。評分越高，這些輔助檢測就越顯得至關重要。

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