Science：母乳中的“秘密武器”！一種脂肪酸就能獨(dú)立重塑嬰兒T細(xì)胞，終身抗感染

當(dāng)下母嬰領(lǐng)域持續(xù)熱議“生命早期1000天是塑造終身健康不可逆窗口期”，大量科普內(nèi)容都指出生命早期的營(yíng)養(yǎng)接觸會(huì)長(zhǎng)久改變?nèi)梭w生理狀態(tài)、遠(yuǎn)期患病風(fēng)險(xiǎn)，但母體日常飲食究竟通過何種分子通路調(diào)控新生兒免疫系統(tǒng)，長(zhǎng)期以來始終缺少清晰完整的機(jī)制解釋。

母乳一直被大眾視作嬰兒專屬“天然免疫寶庫(kù)”，內(nèi)部融合脂肪酸、免疫球蛋白、細(xì)胞因子、益生菌等上百種活性物質(zhì)，而母乳成分又直接由母親膳食決定，各類分子相互交織干擾，這也讓科研人員很難拆分單一營(yíng)養(yǎng)分子的獨(dú)立作用。

過往科學(xué)界與大眾普遍默認(rèn)母乳喂養(yǎng)的多重保護(hù)效果，是所有組分協(xié)同發(fā)揮作用的綜合結(jié)果，由此衍生出一個(gè)極具價(jià)值的核心疑問：母乳中是否存在某一種單純膳食來源分子，僅憑自身就能直接重塑新生兒T細(xì)胞發(fā)育，甚至刻下持續(xù)數(shù)十年的長(zhǎng)效免疫印記？

母體膳食會(huì)顯著調(diào)控母乳內(nèi)各類脂肪酸的含量，這也是母嬰營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域長(zhǎng)期關(guān)注的方向，但此前沒有研究證實(shí)某一種母乳脂肪酸能夠脫離其他物質(zhì)，獨(dú)立完成新生兒免疫程序的重編程，而反式異油酸（trans-vaccenic acid，TVA）的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了這一空白。

TVA是人類母乳中含量最高的天然反式脂肪酸，人體自身完全無法合成，只能依靠母親日常攝入牛、羊等反芻動(dòng)物的肉與乳制品獲取，這一點(diǎn)和大眾談之色變的工業(yè)氫化反式脂肪存在本質(zhì)區(qū)別。

團(tuán)隊(duì)此前已證實(shí)膳食TVA能夠提升成年小鼠CD8?效應(yīng)T細(xì)胞活性、強(qiáng)化抗腫瘤免疫，在此基礎(chǔ)上，這項(xiàng)發(fā)表于Science的全新研究進(jìn)一步聚焦母嬰傳遞場(chǎng)景，完整解析母體TVA經(jīng)由母乳影響新生兒免疫的完整鏈條。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)置不含TVA的對(duì)照飼料、0.1%與1%兩種TVA強(qiáng)化飼料喂養(yǎng)哺乳期母鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組TVA飲食母鼠分泌的母乳中脂肪酸濃度水平相近，對(duì)照組母乳則完全檢測(cè)不到TVA。

幼崽依靠母乳持續(xù)攝入TVA，血清內(nèi)該脂肪酸水平會(huì)隨哺乳時(shí)間逐步累積，全程不會(huì)干擾幼崽正常體重增長(zhǎng)，直觀排除TVA影響生長(zhǎng)發(fā)育的顧慮。

持續(xù)兩周攝入富含 TVA 母乳的幼崽，脾臟、胸腺兩類核心免疫器官體積明顯增大，脾臟內(nèi)總免疫細(xì)胞、CD4?、CD8?T細(xì)胞、樹突細(xì)胞等免疫群體數(shù)量全面上升，其中作為適應(yīng)性免疫根基的初始CD4?T細(xì)胞出現(xiàn)特異性大幅擴(kuò)增，其余免疫亞群無無差別異常增殖，說明TVA靶向作用于T細(xì)胞發(fā)育通路。

研究同步開展單細(xì)胞核多組學(xué)測(cè)序，整合轉(zhuǎn)錄組與染色質(zhì)開放圖譜數(shù)據(jù)，清晰還原TVA重塑新生兒初始CD4?T細(xì)胞的完整分子軸：TVA會(huì)特異性抑制T細(xì)胞表面受體GPR43的活性，解除該受體的免疫抑制效應(yīng)，進(jìn)而激活下游cAMP–PKA信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這條通路不依賴傳統(tǒng)CREB轉(zhuǎn)錄因子，而是專門提升基因組架構(gòu)蛋白CTCF的DNA結(jié)合活性。

活化后的CTCF會(huì)和Th1譜系核心轉(zhuǎn)錄因子TBX21協(xié)同重塑染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)，扭轉(zhuǎn)新生兒天然偏向Th2的免疫基線，推動(dòng)免疫應(yīng)答向抗病毒、抗細(xì)菌的Th1型傾斜。

為驗(yàn)證這條通路的唯一性，研究對(duì)比母乳中含量最高的油酸、亞油酸、棕櫚油酸，以及其他常見反式脂肪酸反油酸、共軛亞油酸，只有TVA能夠誘導(dǎo)Th1極化。同時(shí)利用Gpr43、Tbx21基因敲除小鼠反向驗(yàn)證，兩種基因缺陷幼崽無法獲得TVA帶來的免疫增益，直接證實(shí)GPR43–cAMP–PKA–CTCF/TBX21通路是TVA起效的必需核心環(huán)節(jié)。

為區(qū)分產(chǎn)前母體積累TVA、產(chǎn)后母乳傳遞TVA兩種暴露模式的差異，研究設(shè)計(jì)交叉寄養(yǎng)小鼠模型，僅孕期接觸TVA、哺乳期飼喂普通母乳的幼崽，免疫功能與對(duì)照組無任何區(qū)別，只有出生后通過母乳持續(xù)獲取TVA的幼崽才能獲得免疫優(yōu)勢(shì)。

研究選用甲型H1N1流感PR8毒株、鼠傷寒沙門氏菌兩大典型病原體開展幼崽感染實(shí)驗(yàn)，結(jié)果統(tǒng)一印證TVA母乳的保護(hù)效力：感染后幼崽生存概率顯著提升，肺部、肝臟、脾臟內(nèi)病原體載量大幅下降，肺部上皮損傷、組織炎癥浸潤(rùn)明顯減輕，IL-1β、TNF-α等促炎因子分泌量降低。

TVA組幼崽體內(nèi)病毒特異性CD4?、CD8?T細(xì)胞活化速度更快，感染第7天即可達(dá)到普通組第10天才有的免疫峰值，更快啟動(dòng)清除病原體的免疫應(yīng)答，有效縮短重癥炎癥周期。

更具突破性的是長(zhǎng)效免疫印記實(shí)驗(yàn)，所有幼崽斷奶后統(tǒng)一切換無TVA普通飼料，成年小鼠體內(nèi)已完全檢測(cè)不到TVA，但幼年喝過TVA母乳的個(gè)體，再次遭遇流感病毒攻擊時(shí)依舊擁有更強(qiáng)的生存能力。

提取成年小鼠初始CD4?T細(xì)胞體外檢測(cè)，CTCF轉(zhuǎn)錄活性、Th1分化潛能仍顯著高于對(duì)照組，證明新生兒階段短暫的TVA暴露，永久改寫了T細(xì)胞的發(fā)育記憶。

而若將TVA補(bǔ)充窗口延后至斷奶后5–8周，成年后無法形成同等抗病毒保護(hù)，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)只有新生兒階段的初始CD4?T細(xì)胞對(duì)TVA敏感，成熟成年T細(xì)胞不會(huì)發(fā)生重編程，鎖定了出生0–3周哺乳階段是TVA塑造終身免疫的唯一關(guān)鍵窗口期，這也為當(dāng)下“生命早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)”的大眾科普提供堅(jiān)實(shí)分子證據(jù)。

過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步排除其他機(jī)體因素干擾，將TVA暴露與普通來源的初始CD4?T細(xì)胞1:1混合輸入免疫缺陷受體小鼠，病毒感染后源自TVA組的T細(xì)胞在脾臟、肺組織中增殖、Th1分化能力全面占優(yōu)，直接證明TVA對(duì)T細(xì)胞的改造是細(xì)胞固有屬性，并非體內(nèi)環(huán)境間接造成。

研究同時(shí)排除母乳微生物、其他免疫蛋白的干擾變量，檢測(cè)母乳IgA、乳鐵蛋白、IL-1β、IL-7等經(jīng)典免疫保護(hù)因子，TVA飼料與對(duì)照組母鼠乳汁含量完全持平。

16S rRNA測(cè)序、LIME-seq多組學(xué)分別分析母乳、幼崽糞便微生物群落，兩組菌群多樣性、物種組成、微生物甲基化代謝特征均無明顯差異，籠舍飼養(yǎng)環(huán)境才是菌群波動(dòng)主要來源，徹底說明TVA的免疫調(diào)控作用無需借助微生物或其他母乳活性物質(zhì)，單一脂肪酸分子即可獨(dú)立完成免疫編程。

為將小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)論落地到大眾最關(guān)心的人類嬰幼兒場(chǎng)景，團(tuán)隊(duì)分離人臍帶血來源新生兒初始CD4?T細(xì)胞開展體外培養(yǎng)，添加TVA處理后同樣出現(xiàn)明顯Th1極化，和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全一致。

針對(duì)臨床高危早產(chǎn)兒群體的樣本分析更貼合當(dāng)下兒科熱議的支氣管肺發(fā)育不良（BPD）難題：早產(chǎn)兒血液內(nèi)TVA濃度和促免疫成熟因子IL-2呈正相關(guān)，和介導(dǎo)過敏、弱抗感染的IL-4呈負(fù)相關(guān)，IFN-γ/IL-4比值顯著升高，直觀反映TVA平衡早產(chǎn)兒Th1/Th2免疫失衡。

母乳TVA含量越高，對(duì)應(yīng)早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)越低，血清TVA水平同樣和肺部炎癥患病概率負(fù)相關(guān)，為早產(chǎn)兒肺部損傷的營(yíng)養(yǎng)預(yù)防開辟全新思路。

綜合小鼠機(jī)制、病原體感染、窗口期印記、人體細(xì)胞與早產(chǎn)兒臨床多維度數(shù)據(jù)，這項(xiàng)研究清晰確立母體膳食來源TVA作為連接母體飲食與新生兒免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵信號(hào)分子，打破過去“母乳多種成分協(xié)同起效”的固有認(rèn)知，證實(shí)僅依靠一種膳食脂肪酸，就能完整編程新生兒T細(xì)胞發(fā)育、短期抗感染能力與長(zhǎng)達(dá)成年的持久免疫記憶。

同時(shí)該研究厘清大眾對(duì)反式脂肪酸的片面恐慌，區(qū)分工業(yè)氫化有害反油酸與乳制品天然TVA的完全不同生理效應(yīng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)TVA不會(huì)誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化損傷，為哺乳期媽媽膳食選擇提供科學(xué)依據(jù)。

從產(chǎn)業(yè)與臨床層面，該成果也指明全新優(yōu)化方向，未來可通過調(diào)整哺乳期膳食結(jié)構(gòu)提升母乳TVA水平，或是針對(duì)早產(chǎn)兒研發(fā)添加TVA的特殊母乳強(qiáng)化劑、新型嬰兒配方奶粉，借助生命早期黃金窗口期夯實(shí)嬰幼兒免疫基礎(chǔ)，從源頭降低感染、慢性炎癥相關(guān)疾病的終身發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為母嬰精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供了可落地的分子靶點(diǎn)與理論支撐。

參考資料：

[1]Hao Fan et al, Maternal trans-vaccenic acid shapes neonatal T cell development and early-life immune imprinting, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea4041.

來源 | 生物谷

編輯 | 木白