BBI丨抗抑郁藥新方向！美國團隊揭示小膠質細胞 BDNF 介導氯胺酮的突觸與行為調控效應

為什么傳統抗抑郁藥物需要連續服用數周才能見效，而低劑量氯胺酮卻能在幾小時內快速改善抑郁相關的絕望狀態？過去，研究人員多從神經元的突觸重塑角度解釋這一現象，卻長期忽略了大腦中的免疫細胞小膠質細胞的作用。

2026年7月2日，美國辛辛那提大學醫學院Eric S. Wohleb教授團隊在《Brain, Behavior, and Immunity》上發表研究“Microglial brain-derived neurotrophic factor (BDNF) supports the behavioral and synaptogenic effects of ketamine”。

本研究證實，小膠質細胞來源的腦源性神經營養因子（BDNF）是氯胺酮發揮快速抗抑郁樣行為效應與突觸新生效應的必要條件；低劑量氯胺酮可上調小鼠前額葉皮層小膠質細胞的 Bdnf 基因表達，特異性敲除小膠質細胞 BDNF 后，氯胺酮誘導的應激應對行為改善、樹突棘密度增加等效應均完全消失，揭示了小膠質細胞在氯胺酮藥理機制中的關鍵作用。

氯胺酮誘導行為改善與突觸新生，伴隨小膠質細胞形態微調

Thy1-GFP小鼠：神經元表達GFP，便于觀察樹突棘形態。

研究者首先在 Thy1-GFP 小鼠中驗證氯胺酮的經典效應，采用曠場實驗（OFT）與強迫游泳實驗（FST）評估行為表現，結合共聚焦成像分析前額葉皮層錐體神經元的樹突棘密度。

結果顯示，10 mg/kg 氯胺酮給藥 24 h 后，小鼠曠場活動量無顯著變化，排除了活動能力對行為結果的干擾；同時強迫游泳不動時間顯著縮短，錐體神經元頂端樹突棘密度明顯升高，重復了氯胺酮快速抗抑郁與促突觸新生的結論。后續通過3DMorph 三維重構技術分析小膠質細胞形態，發現給藥后小膠質細胞數量無變化，但 24 h 時細胞領地體積與分支指數顯著下降。

因此，氯胺酮誘導行為改善和突觸新生的同時，小膠質細胞發生非炎癥性形態調整。

氯胺酮特異性上調小膠質細胞的 BDNF 基因表達

為明確小膠質細胞的分子變化，研究者采用Percoll 密度梯度離心富集前額葉皮層細胞，再通過流式細胞分選（FACS）純化 CD11b+CD45lo 的小膠質細胞，結合實時熒光定量 PCR（qPCR）檢測基因表達水平。

結果顯示，給藥 4 h 時，小膠質細胞的穩態標記物（P2ry12、Csf1r 等）與炎癥因子 Tnf 均無顯著改變，僅 Bdnf mRNA 水平顯著升高；24 h 時 Bdnf 仍維持上調，僅 Csf1r 出現輕度升高。

因此，氯胺酮并未誘發小膠質細胞的炎癥反應，而是選擇性提升了神經營養因子 BDNF 的轉錄水平，屬于偏向神經營養的功能調控。

敲除小膠質細胞 BDNF，氯胺酮的藥效完全消失

研究者采用條件性基因敲除技術構建小膠質細胞特異性 BDNF 敲除小鼠。

結果顯示，基線狀態下，敲除小鼠前額葉突觸體的 GluN2B 蛋白含量顯著低于對照，而 GluN2B 正是氯胺酮作用的核心 NMDA 受體亞基。行為實驗中，對照小鼠給予氯胺酮后強迫游泳不動時間顯著減少，敲除小鼠則完全無此效應。突觸結構層面，對照小鼠給藥后樹突棘密度顯著升高，敲除小鼠則未出現突觸新生。

因此，缺失小膠質細胞來源的 BDNF 后，氯胺酮既無法改善應激應對行為，也不能促進突觸生長，其藥理效應幾乎完全喪失。

全文總結

該研究突破了氯胺酮的突觸與行為效應僅由神經元 BDNF 介導的傳統認知，首次在體內證實小膠質細胞來源的 BDNF 是氯胺酮發揮快速藥理作用的必需環節。氯胺酮可在不誘發小膠質細胞炎癥活化的前提下上調其 BDNF 表達，通過調控突觸 GluN2B 水平、促進樹突棘新生，最終實現行為層面的抗抑郁樣效應，為快速抗抑郁機制補充了關鍵的非神經元視角。

小編寄語：

研究為開發新一代快速抗抑郁藥物提供了全新靶點，通過調控小膠質細胞的 BDNF 分泌，有望在保留快速起效優勢的同時降低氯胺酮的相關副作用。

該研究也為部分患者氯胺酮應答不佳提供了細胞層面的潛在解釋，為個體化抗抑郁治療提供理論參考。

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106886.

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