Cell Stem Cell丨腦-腸-骨髓軸：中山大學趙萌/蔣琳加團隊揭示壓力致造血干細胞衰老的機制

職場長期高壓、學業持續焦慮、常年思慮緊繃的人群常會面臨免疫力下降的困擾，比如換季頻繁感冒、輕微傷口久不愈合、持續性疲憊乏力……

有研究證實心理壓力會削弱機體免疫，但大腦的情緒應激信號如何跨越臟器屏障，最終損傷生成免疫細胞的造血干細胞，完整調控通路始終未能闡明。

2026年7月2日，中山大學趙萌教授、蔣琳加研究員團隊（田曉彬、楊柯悅、王影、吳炳火為共同第一作者）在《Cell Stem Cell》上發表研究”Psychological stress drives aging-like hematopoietic stem cell dysfunction through a brain-gut-bone marrow axis”。

該研究揭示心理壓力通過抑制內側前額葉皮層（mPFC）與中腦導水管周圍灰質（PAG）的神經活動，經交感神經通路重塑腸道微環境，減少羅伊氏乳桿菌豐度與代謝產物亞精胺水平，進而抑制造血干細胞自噬、誘發鐵死亡應激，最終導致造血干細胞出現自我更新下降、淋巴分化受損的衰老樣功能障礙，補充亞精胺或對應益生菌可有效逆轉該損傷。

心理壓力誘導造血干細胞出現衰老樣功能異常

首先，研究團隊構建了多種慢性心理壓力小鼠模型（神經損傷 SNI、慢性可變應激 CVS、慢性束縛應激 CRS 等），通過曠場實驗、強迫游泳、新奇抑制攝食、飛濺測試等行為學驗證了焦慮抑郁樣表型。

結果顯示，壓力小鼠造血干細胞數量減少、死亡增加，分化向髓系偏移、淋巴系分化能力下降，符合造血干細胞衰老的典型特征。通過骨髓移植實驗驗證，壓力來源的造血干細胞移植后重建能力更差，淋巴系重建受損尤為顯著，二次移植后功能下降更明顯，說明壓力直接損傷了造血干細胞的長期自我更新能力。

研究進一步通過 c-Fos 染色、功能核磁，篩選出壓力下活動顯著降低的兩個腦區 mPFC 與 PAG。抑制這兩個腦區可復現壓力導致的造血損傷；反之激活腦區則能逆轉壓力小鼠的造血干細胞異常。轉錄組與衰老標記物 CDC42 染色證實，壓力誘導造血干細胞呈現部分衰老樣狀態。

因此，長期壓力通過抑制mPFC/PAG腦區，直接導致HSC數量減少、自我更新能力下降、分化異常。

亞精胺缺失通過自噬 - 線粒體通路誘發造血干細胞鐵死亡

亞精胺：天然多胺，可調控自噬、發揮衰老保護作用。本研究發現其在壓力下顯著下降。

通過聯體共生實驗，研究證實循環體液因子介導了壓力對造血的影響；進一步通過非靶向代謝組學篩選發現，壓力小鼠骨髓與血清中的亞精胺含量顯著下降。外源性補充亞精胺，可有效逆轉腦區抑制導致的造血干細胞數量下降、衰老表型與分化異常，骨髓移植實驗也證實其能恢復干細胞的長期重建能力。

機制上，亞精胺不足會抑制造血干細胞的線粒體自噬，導致線粒體活性氧與脂質過氧化累積，最終誘發鐵死亡。使用鐵死亡抑制劑、線粒體靶向抗氧化劑，或過表達鐵死亡抑制蛋白 GPX4，均能顯著減少造血干細胞死亡、改善造血功能。利用造血系統自噬缺陷小鼠驗證發現，自噬缺失后亞精胺不再發揮保護作用，證實其通過恢復自噬緩解鐵死亡與造血損傷。

因此，壓力導致循環亞精胺減少，抑制造血干細胞自噬，誘發鐵死亡，是HSC衰老的核心分子機制。

腦 - 交感神經 - 腸道軸調控菌群豐度與亞精胺水平

研究向上追溯發現，壓力與腦區活動抑制會重塑腸道菌群組成。

16S rDNA 測序顯示，壓力小鼠腸道乳酸桿菌科豐度顯著下降，其中高產亞精胺的羅伊氏乳桿菌減少最為明顯。糞便菌群移植實驗證實，壓力小鼠的菌群足以降低受體小鼠亞精胺水平、誘制造血干細胞鐵死亡與功能損傷；反之補充羅伊氏乳桿菌可恢復亞精胺水平、逆轉造血異常。

通過順行神經示蹤等手段，研究明確大腦到腸道的信號通路為mPFC 與 PAG 通過延髓 RVLM 核團激活交感神經通路，作用于腸道 α- 腎上腺素能受體，減少杯狀細胞數量與黏蛋白分泌，進而導致羅伊氏乳桿菌豐度下降。時間序列實驗也驗證了腸道改變在先、造血損傷在后的因果順序。

因此，壓力通過交感神經通路改變腸道微環境，使產亞精胺的羅伊氏乳桿菌減少，導致循環亞精胺下降。

一張圖看懂：心理壓力如何影響造血干細胞？

該研究揭示了大腦情緒應激到骨髓造血功能衰退的信號軸，為心理壓力相關的造血衰退與免疫下降提供了全新的機制解釋與干預靶點。

上游誘因

下游效應

心理壓力

mPFC/PAG腦區活動↓ → 交感神經激活↑

交感神經

腸道α-腎上腺素能受體激活 → 杯狀細胞↓ → 黏液層變薄

菌群

羅伊氏乳桿菌↓ → 亞精胺↓

干細胞

亞精胺↓ → 自噬↓ → 受損線粒體堆積 → 活性氧↑ → 脂質過氧化↑ → 鐵死亡 → 造血干細胞數量↓、分化異常、重建能力↓

結果

免疫系統提前衰老

小編寄語：

該研究為長期壓力導致免疫力下降這個臨床觀察提供了完整的分子解釋，并給出了明確的干預方案——補充亞精胺或羅伊氏乳桿菌。

亞精胺是天然存在于食物（如小麥胚芽、大豆、蘑菇）中的多胺，安全性較好，羅伊氏乳桿菌也是常見的益生菌。這為壓力人群的免疫保護提供了可操作、低成本的生活方式干預方向。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.05.012

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