Nat Commun | 無創止痛新突破！李相堯/鄭海榮/邱維寶合作揭示TRPC4/TRPC5 介導壓后皮層經顱超聲鎮痛的機制

在日常生活中，各類慢性疼痛始終是難以根治的健康難題。長期伏案久坐引發的持續性腰背酸痛、糖尿病周圍神經病變帶來的肢體麻木刺痛、帶狀皰疹愈合后遺留的皮膚灼燒樣痛感…..長期折磨著大量人群。傳統藥物療效有限且副作用大，針灸等有創治療存在感染風險。

經顱聚焦超聲（tFUS）作為無創精準的新方案，可靶向深部腦區調控痛覺，但長久以來，學界始終未能厘清超聲作用于大腦神經元、實現鎮痛效果的核心分子機制，極大限制了該技術的參數優化與臨床轉化。

2026年6月30日，浙江大學醫學院附屬第四醫院李相堯教授團隊，聯合中國科學院深圳先進技術研究院鄭海榮研究員、邱維寶研究員團隊，在《Nature Communications》上發表研究“TRPC4/TRPC5 are critical for neuronal modulation by transcranial focused ultrasound in retrosplenial cortex in male mice”。

該研究證實，經顱聚焦超聲作用于大腦壓后皮層（RSC）時，可通過激活 TRPC4/TRPC5 離子通道復合物抑制神經元放電，進而提升機械痛與熱痛閾值、緩解神經病理性疼痛；同時明確 Egr1 是超聲響應神經元的敏感標記，完整闡明了超聲神經調控鎮痛的核心分子機制。

經顱聚焦超聲靶向壓后皮層可安全緩解疼痛

壓后皮層（RSC）：大腦中整合軀體感覺與疼痛情緒認知的區域，是疼痛調控的關鍵節點。

經顱聚焦超聲（tFUS）：通過顱外向大腦特定區域發射聚焦超聲波，實現無創神經調控。

研究人員使用頭戴式超聲刺激系統，對小鼠壓后皮層施加脈沖超聲。

結果顯示，3秒間隔的超聲參數效果最優，機械痛閾值升高可維持1小時，熱痛閾值升高可持續6小時以上。在腓總神經結扎的神經病理性疼痛模型中，超聲同樣能顯著提升痛閾。因此，對大腦特定區域施加低強度超聲，就能直接降低疼痛敏感度。

安全性驗證顯示，刺激區域升溫不到 1℃，遠低于熱激活閾值，不會造成腦組織損傷；結合高架十字迷宮實驗、曠場實驗、新物體識別實驗、加速轉棒實驗、步態分析多項行為學試驗方法評估動物綜合狀態，證實該超聲刺激方案不會改變小鼠的焦慮水平、學習記憶能力與肢體運動功能，干預手段具備良好生物安全性。

因此，經顱聚焦超聲靶向RSC可安全、長效緩解機械痛和熱痛，熱痛緩解可持續6小時以上。

Egr1 陽性神經元是超聲鎮痛的關鍵神經元

為定位超聲的作用細胞，研究團隊結合實時熒光定量 PCR與免疫熒光染色，對比超聲刺激后即刻早期基因的表達差異。

結果發現，早期生長反應因子 1（Egr1）比常用標記 c-Fos 更敏感、持續時間更長，是超聲響應神經元的可靠標記；且被超聲激活的 Egr1 陽性細胞中，約 70% 為谷氨酸能神經元。研究進一步利用TRAP 活性依賴神經元標記技術，特異性抑制這批超聲激活的 Egr1 神經元，結果顯示，當這批細胞被抑制后，超聲的鎮痛效果完全消失。

因此，超聲通過激活RSC中約70%為谷氨酸能神經元的Egr1陽性細胞群實現鎮痛。

TRPC4/TRPC5 復合物是超聲調控的核心分子靶點

TRPC4/TRPC5：瞬時受體電位通道C亞家族4/5，機械敏感離子通道，可將機械力（超聲波）轉化為細胞內鈣信號。

研究人員對分選后的Egr1陽性細胞開展轉錄組測序，結合生物信息學分析篩選出關鍵候選基因——瞬時受體電位通道TRPC4。

后續驗證發現，無論是用藥物ML204抑制TRPC4，還是在谷氨酸能神經元中敲低TRPC4，都能完全阻斷超聲的鎮痛效果。由于 TRPC5 與 TRPC4 高度同源，團隊進一步證實 TRPC5 同樣不可或缺。TRPC4和TRPC5在壓后皮層神經元中形成穩定的異源蛋白復合物，共同響應超聲刺激、介導鈣離子內流。共表達時，超聲誘發的鈣信號最強。

因此，TRPC4 和 TRPC5 以復合物形式發揮作用，才能最有效地將超聲的機械信號轉化為細胞內的鈣信號與電活動變化。

全文總結

這項研究證實壓后皮層是經顱聚焦超聲鎮痛的有效靶點，鑒定出TRPC4/TRPC5 異源通道復合物是超聲神經調控的核心分子介質，同時確立了Egr1作為超聲響應神經元標記的優勢，為超聲神經調控的機制研究與臨床轉化提供了關鍵依據。

小編寄語：

這項研究為長期被慢性疼痛困擾、擔心吃藥有副作用、害怕有創治療的朋友們提供了新的希望。

該研究驗證了壓后皮層作為超聲鎮痛靶點的有效性與安全性，為慢性神經病理性疼痛的無創治療提供了新的腦區選擇；TRPC4/TRPC5 靶點的發現，既為優化超聲參數、提升鎮痛效率提供了分子依據，也為后續開發靶向該通道的鎮痛藥物與聯合療法提供了方向，有望推動無創神經調控技術向臨床轉化。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-74779-2

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