一線治療“癌癥之王”：這項小分子組合，如何“圍堵”癌細(xì)胞退路？

在腫瘤治療領(lǐng)域，KRAS曾長期被視為“不可成藥”靶點。隨著KRAS G12C抑制劑、KRAS G12D抑制劑、泛KRAS抑制劑以及RAS通路組合療法不斷推進，這一領(lǐng)域正在從單一靶點突破，走向更系統(tǒng)的通路干預(yù)和耐藥管理。今日，Verastem Oncology公布的RAMP 205試驗更新結(jié)果，再次讓KRAS驅(qū)動腫瘤中的組合療法策略受到關(guān)注。

Verastem Oncology宣布，1b/2a期臨床試驗RAMP 205的推薦2期劑量（RP2D）隊列獲得積極的更新安全性和療效結(jié)果。試驗數(shù)據(jù)顯示，其MEK抑制劑avutometinib與FAK抑制劑defactinib組合，與吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用，在一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）時顯示出令人鼓舞的臨床活性，6個月總生存率為86%。

胰腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第七大原因。超過90%的胰腺癌攜帶KRAS突變，凸顯了KRAS在該疾病發(fā)生和進展中的核心作用。Avutometinib可抑制MEK激酶活性，同時阻斷上游RAF對MEK的補償性再激活。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路的調(diào)節(jié)因子。阻斷RAF和/或MEK會激活FAK，而FAK是耐藥性的關(guān)鍵介導(dǎo)因子。Defactinib是一種FAK抑制劑。Avutometinib和defactinib聯(lián)合療法旨在同時抑制KRAS驅(qū)動的信號傳導(dǎo)和FAK介導(dǎo)的耐藥通路，在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上，進一步改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的結(jié)局。

在這項1b/2a期研究中，29例患者入組，并在RP2D劑量下接受治療。確診時，90%的患者已表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性疾病。截至2026年6月5日數(shù)據(jù)截止日，在中位隨訪9.8個月時，該聯(lián)合方案顯示出令人鼓舞的臨床活性，包括6個月總生存率為86%。6個月無進展生存（PFS）率為68%，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為52%（15/29）。在RP2D劑量下，大多數(shù)（83%）患者出現(xiàn)腫瘤縮小。9例患者仍在該劑量水平下接受治療。不良事件總體上仍與此前報告的安全性和耐受性特征一致，未觀察到新的安全性信號。

這一結(jié)果之所以值得關(guān)注，不僅因為它在轉(zhuǎn)移性胰腺癌這一高難度適應(yīng)癥中展現(xiàn)出早期臨床活性，也因為它體現(xiàn)了KRAS驅(qū)動腫瘤治療中的一個重要趨勢：面對復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)和耐藥機制，單點抑制往往難以實現(xiàn)足夠深度和持久的疾病控制，組合療法正在成為新一代KRAS藥物開發(fā)的重要方向。

從單點抑制到組合攔截：KRAS療法如何應(yīng)對耐藥挑戰(zhàn)？

KRAS蛋白位于腫瘤信號網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點，能夠通過MAPK和PI3K/AKT/mTOR等下游通路，驅(qū)動細(xì)胞增殖、存活和代謝重編程。直接抑制KRAS或其下游節(jié)點，可以在一定程度上阻斷腫瘤生長信號；但在真實腫瘤環(huán)境中，癌細(xì)胞往往會通過上游受體反饋激活、旁路通路補償、下游信號重新啟動或免疫微環(huán)境改變等方式逃逸治療壓力。

▲KRAS突變腫瘤中的組合療法策略示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

從圖中可以看到，KRAS相關(guān)組合療法并不是簡單地“疊加藥物”，而是圍繞RAS信號網(wǎng)絡(luò)的不同層級進行系統(tǒng)布局。第一類策略是從上游阻斷信號輸入。例如，EGFR、VEGFR和其他受體酪氨酸激酶（RTK）可通過GRB2、SOS1和SHP2等分子，促進RAS從GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)換為GTP結(jié)合狀態(tài)，從而重新激活下游信號。因此，EGFR抗體、RTK抑制劑、SHP2抑制劑和SOS1抑制劑等，都可能與KRAS或MAPK通路抑制劑形成組合，用于降低上游反饋激活帶來的耐藥風(fēng)險。

第二類策略是沿著MAPK通路進行“縱向攔截”。KRAS下游的RAF、MEK和ERK構(gòu)成了驅(qū)動腫瘤生長的核心信號軸。單獨阻斷其中一個節(jié)點時，腫瘤細(xì)胞可能通過反饋機制重新激活通路；而在KRAS、RAF、MEK或ERK等多個節(jié)點上進行聯(lián)合干預(yù)，則有望更充分地壓低MAPK信號輸出。

第三類策略是阻斷平行逃逸通路。KRAS突變腫瘤并不只依賴MAPK通路，PI3K/AKT/mTOR等通路同樣參與細(xì)胞存活和治療抵抗。當(dāng)MAPK通路受到抑制后，腫瘤細(xì)胞可能轉(zhuǎn)而依賴PI3K、AKT、mTOR等旁路信號維持生長。因此，PI3K抑制劑、mTOR抑制劑以及其他通路調(diào)節(jié)劑也被納入KRAS組合療法探索之中，目的是減少腫瘤細(xì)胞通過平行通路逃逸的機會。

第四類策略則是將KRAS靶向療法與化療、免疫治療、DNA修復(fù)抑制劑或細(xì)胞周期調(diào)控藥物聯(lián)合。對于胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等KRAS突變高發(fā)腫瘤，腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境復(fù)雜性往往較高，單一靶向藥物難以覆蓋所有耐藥來源。化療仍是許多患者治療的基礎(chǔ)；免疫檢查點抑制劑、DNA修復(fù)抑制劑和CDK4/6抑制劑等，則可能在特定生物學(xué)背景下與RAS通路抑制形成互補。

Verastem此次公布的治療方案正體現(xiàn)了克服KRAS耐藥性的一種組合思路：avutometinib作用于RAF/MEK相關(guān)信號通路，defactinib則針對FAK介導(dǎo)的耐藥通路，二者再與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合，形成“通路抑制+耐藥通路干預(yù)+細(xì)胞毒性治療”的多維組合。

因此，KRAS藥物開發(fā)已經(jīng)進入一個更加精細(xì)化的階段：研發(fā)重點不再只是“找到一個能抑制KRAS的分子”，而是要回答更復(fù)雜的問題——針對不同KRAS突變和不同耐藥機制，應(yīng)該選擇怎樣的組合伙伴、用哪些臨床前模型，以及什么生物標(biāo)志物來指導(dǎo)療法開發(fā)。尤其是在胰腺癌這樣的高度難治腫瘤中，能否在臨床前階段準(zhǔn)確評估通路抑制強度、耐藥機制和組合療法潛力，將直接影響后續(xù)臨床開發(fā)效率。

這也使KRAS靶向藥物開發(fā)對研發(fā)平臺提出了更高要求。一個有效的KRAS研發(fā)體系，不僅需要覆蓋不同KRAS突變的生化與細(xì)胞檢測能力，也需要能夠評估通路信號、細(xì)胞內(nèi)靶點結(jié)合、蛋白降解、體內(nèi)藥效和耐藥演化的多層次模型。正是在這樣的背景下，能夠?qū)Ⅲw外篩選、細(xì)胞功能評估、動物模型和耐藥模型整合起來的一體化平臺，正在成為推動KRAS療法從分子發(fā)現(xiàn)走向臨床轉(zhuǎn)化的重要支撐。

一體化平臺加速新一代KRAS靶向療法的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化

基于對KRAS靶點生物學(xué)機制及藥物研發(fā)技術(shù)要求的深入理解，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）體外生物學(xué)部和體內(nèi)藥理學(xué)部聯(lián)合打造了覆蓋KRAS不同突變的體外生化檢測、細(xì)胞/動物模型、耐藥模型藥效評估等全流程服務(wù)平臺，致力于打造一站式RAS藥物研發(fā)賦能平臺，助力全球合作伙伴加速新一代KRAS靶向療法的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化。

其中，覆蓋多種KRAS突變的體外生化檢測平臺，整合RAS-RAF蛋白互作（PPI）分析、KRAS-CYPA分子膠結(jié)合檢測及核苷酸交換抑制等多種功能實驗，為KRAS靶向藥物研發(fā)提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)支持。

此外，團隊可在細(xì)胞水平系統(tǒng)評估KRAS通路靶向藥物的作用效果，涵蓋KRAS-CRAF相互作用（NanoBRET）、細(xì)胞內(nèi)靶點結(jié)合（Target Engagement）、RAS蛋白降解（HiBiT）及下游信號通路pERK功能檢測等。平臺整合多種KRAS突變腫瘤模型，加速KRAS靶向藥物研發(fā)進程。

通過體內(nèi)或體外長期給藥誘導(dǎo)，WuXi Biology成功構(gòu)建了多種對KRAS抑制劑耐受的耐藥株及體內(nèi)耐藥模型。這些模型可用于解析耐藥機制（如靶點二次突變、旁路激活等），并評估下一代抑制劑或聯(lián)合用藥方案在耐藥背景下的抗腫瘤活性，為克服KRAS靶向治療耐藥提供關(guān)鍵臨床前平臺。

從Verastem此次公布的RAMP 205數(shù)據(jù)，到全球范圍內(nèi)圍繞EGFR、SHP2、SOS1、MEK、ERK、PI3K、mTOR、FAK、化療和免疫治療開展的組合探索，KRAS藥物開發(fā)正在進入一個更加系統(tǒng)化的時代。對于全球創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)而言，KRAS不再只是一個“能不能成藥”的問題，而是一個“如何更精準(zhǔn)、更持久、更系統(tǒng)地干預(yù)”的問題。隨著靶點生物學(xué)、篩選技術(shù)、耐藥模型和一體化藥物發(fā)現(xiàn)能力不斷進步，更多KRAS驅(qū)動腫瘤患者有望迎來新的治療選擇。

參考資料：

[1] Isermann et al., (2024). KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends in Cancer, DOI: 10.1016/j.trecan.2024.11.009

[2] Verastem Oncology Announces Positive Updated Results from RAMP 205 Evaluating Avutometinib Plus Defactinib in Combination with Standard-of-Care Chemotherapy in First-Line Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260617680929/en/Verastem-Oncology-Announces-Positive-Updated-Results-from-RAMP-205-Evaluating-Avutometinib-Plus-Defactinib-in-Combination-with-Standard-of-Care-Chemotherapy-in-First-Line-Metastatic-Pancreatic-Cancer

[3] Verastem Oncology Doses First Patient in TARGET-D 201 Phase 2 Registration-Directed Trial of VS-7375 Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor for KRAS G12D-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-doses-first-patient-target-d-201-phase-2

[4] 突破“不可成藥”與耐藥困境：新一代KRAS抑制劑如何破局？Retrieved June 17, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MzI5ODk4NQ==&mid=2247489844&idx=1&sn=3a74f00731cec14321f96755f8a3d5e9&chksm=fa99f3a43705730631f7ad26d31088763b28785fc8b0d6e26fa488854410496e03f0bddbe242

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「藥明康德」微信公眾號回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。