不抑制、不降解，小分子換了一種方式對付致病蛋白

過去幾十年，小分子藥物開發很大程度上建立在一個核心問題之上：一個靶點上有沒有可供藥物結合的“口袋”？

如果有，藥物分子就有機會像鑰匙一樣嵌入其中，阻斷酶活性、改變蛋白構象，或干擾疾病相關信號通路。但對于許多重要疾病靶點而言，答案往往并不樂觀。尤其是轉錄因子，它們在癌癥等疾病中扮演關鍵角色，卻常常缺少傳統小分子可以利用的口袋。它們的結構高度動態，含有大量內在無序區域，并通過復雜的蛋白-蛋白或蛋白-核酸相互作用發揮功能。因此，轉錄因子長期被視為“不可成藥”靶點中最具代表性的一類。

然而，近期發表于ACS Central Science的研究為靶向這類難以成藥靶點提供了一個新思路。研究人員基于誘導接近（induced proximity）原理，設計出一種通過主動化學表觀遺傳重編程實現轉錄抑制（Transcriptional Repression via Active Chemical Epigenetic Reprogramming，TRACER）的創新藥物模式。它既不是傳統意義上的靶點抑制劑，也不是靶向蛋白降解劑，而是通過小分子把轉錄共抑制復合物帶到特定轉錄因子結合位點，從而“沉默”疾病相關轉錄程序。

這意味著，對于那些過去難以直接抑制、也難以有效降解的轉錄因子，藥物開發或許可以走出第三條路：不一定消滅靶點本身，而是關閉它驅動的疾病相關基因表達程序。

讓轉錄因子“沉默”的新分子

轉錄因子之所以重要，是因為它們常常位于疾病信號網絡的核心位置。MYC、STAT3、YAP/TAZ、CTNNB1、雄激素受體（AR）和雌激素受體（ER）等轉錄因子，可以調控細胞增殖、生存、轉移、免疫逃逸和耐藥等關鍵過程。在癌癥中，這些轉錄因子往往不是普通的“參與者”，而是驅動疾病進展的關鍵節點。

但它們也正是藥物開發中最棘手的靶點之一。傳統小分子藥物通常需要結合明確的口袋，而許多轉錄因子的功能依賴大面積、動態的相互作用界面。即使某些轉錄因子可以被配體結合，它們也可能通過突變、截短變體或快速周轉對現有藥物模式產生耐藥性。

這項研究中，研究人員設計的TRACER分子既不是簡單阻斷轉錄因子的某個結構域，也不是把轉錄因子送去降解，而是通過表觀遺傳重編程，實現靶向轉錄抑制。

TRACER是一類異雙功能小分子。一端結合目標轉錄因子，另一端招募MBD2/NuRD轉錄共抑制復合物。當這兩端被一個合適的連接子連接起來后，小分子就像一條“分子橋梁”，把轉錄共抑制復合物帶到目標轉錄因子正在工作的基因位點。隨后，NuRD復合物通過染色質重塑和組蛋白去乙酰化等機制，降低相關區域的轉錄活性，從而讓特定基因表達程序被關閉。

換句話說，TRACER不只是作用于一個蛋白，而是作用于一個轉錄程序。它所改變的不是靶點是否存在，而是靶點能否繼續驅動疾病相關基因表達。

▲TRACER分子的作用機制圖解（圖片來源：參考資料[1]）

在ER陽性乳腺癌細胞模型中，研究人員設計了靶向ER的TRACER分子。實驗顯示，該分子能夠抑制ER介導的轉錄活性，并下調ESR1和GREB1等ER靶基因。在前列腺癌模型中，這一策略展現出更值得關注的潛力。AR是前列腺癌中的核心驅動因子之一，而AR-V7等截短變體缺少配體結合結構域，可能幫助腫瘤逃逸傳統AR拮抗劑和部分AR降解策略。AR-V7變體持續處于激活狀態，仍然會參與和AR相同或相近的轉錄調控程序。

研究人員設計的AR靶向TRACER正是利用了這一點。它并不是直接降解AR-V7，而是通過靶向AR相關轉錄位點，抑制AR和AR-V7共同驅動的下游轉錄程序。在22Rv1雄激素非依賴性前列腺癌細胞中，相關分子對AR依賴性轉錄的抑制超過90%，并下調多種AR靶基因。

從蛋白降解靶向嵌合體到TRACER，誘導接近正在形成藥物模式家族

TRACER并不是孤立出現的技術。它屬于一個更大的趨勢：誘導接近正在從靶向蛋白降解等具體應用，發展為一類不斷擴展的新藥物設計原則。

在傳統藥物發現中，小分子的主要任務是結合靶點，并通過占位、變構調節或共價修飾等方式改變靶點活性。而在誘導接近類藥物中，小分子的角色發生了變化：它不只是“結合者”，更是“組織者”。它通過誘導兩個原本不一定相遇的生物分子或復合物發生接近，觸發新的細胞事件。

蛋白降解靶向嵌合體將目標蛋白和E3泛素連接酶拉近，誘導目標蛋白降解。分子膠通過穩定新的蛋白相互作用，誘導降解或改變蛋白功能。溶酶體靶向嵌合體將細胞外或膜蛋白與溶酶體運輸受體連接起來，引導靶蛋白進入溶酶體降解。自噬靶向嵌合體等策略嘗試通過自噬途徑清除特定蛋白、蛋白聚集體或細胞器。核糖核酸酶靶向嵌合體則將靶向對象拓展到RNA，通過招募核糖核酸酶實現靶向RNA降解。

TRACER的出現，進一步把誘導接近的應用從“改變蛋白命運”拓展到“改寫基因表達程序”。它提示我們，誘導接近類藥物的終點并不局限于降解。只要細胞內存在可以被重新定位、重新連接或重新利用的功能機器，小分子就有機會通過誘導接近創造新的治療模式。

從科學概念到產業轉化，需要一體化能力

誘導接近類藥物的科學邏輯看似簡潔，但產業轉化并不簡單。

有效的誘導接近分子往往需要同時解決多個問題：如何發現和優化與靶點結合的配體？如何選擇合適的效應蛋白招募端？連接子的長度、柔性和空間構型對整個分子有什么影響？如何通過細胞實驗、蛋白組學、轉錄組學、染色質可及性分析等手段確認作用機制？如何在效力、選擇性、細胞通透性、PK/PD、安全性和可制造性之間取得平衡？

這些問題的答案，需要藥物發現、合成化學、結構與構效關系分析、生物測試、機制驗證、DMPK、毒理、CMC和后續開發之間的高度協同。

在靶向蛋白降解療法十余年的產業轉化歷程中，藥明康德幾乎全程參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在蛋白降解靶向嵌合體剛剛起步時，藥明康德就前瞻性地布局相關能力和技術，搭建了集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進藥物從早期發現到臨床試驗階段。

伴隨著新型靶向蛋白降解技術和誘導接近策略的持續涌現，藥明康德緊跟科學前沿，迅速構建相關技術平臺。如今，相關能力已涵蓋蛋白降解靶向嵌合體、調節誘導接近靶向嵌合體、分子膠、自噬靶向嵌合體、溶酶體靶向嵌合體、去泛素化酶靶向嵌合體、核糖核酸酶靶向嵌合體、磷酸化誘導嵌合小分子以及抗體偶聯降解劑等主要分子類型。

從蛋白降解靶向嵌合體到TRACER所代表的靶向轉錄沉默，誘導接近類藥物正在不斷拓展其應用范圍的邊界。每一次邊界拓展，不僅需要新的科學假設，也需要將假設快速轉化為可合成、可測試、可優化、可開發分子的系統能力。作為創新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德將持續通過獨特的CRDMO業務模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來突破性創新療法。

參考資料：

[1] Stieger et al., (2026). Targeted Transcriptional Repression by Induced Proximity. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.5c02277

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。