歐美大PI懟臉Harmoni-6的六個質疑，不是利空

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本文希望回應Brahmer教授在討論環節的一些質疑，以及筆者認為未來從harmoni-6到harmoni-3轉化需要注意的點。

2026年5月31日，HARMONi-6的期中OS分析發表在《柳葉刀》上。這是第一個在肺鱗癌一線、直接頭對頭一個有效 PD-1+化療對照、并打出 OS 獲益的 PD-1/VEGF 雙抗試驗。數字漂亮，邏輯干凈，按理說該是一場沒什么懸念的勝利。

然后大會討論環節來了。Brahmer 教授一連串追問，從年齡、性別、PD-L1 陰性獲益，一直問到 VEGF 安全性和全球外推。六個問題，每一個聽起來都像是要直接打垮這個三期臨床的邏輯地基。

但仔細聽這六個問題，會發現一件有意思的事：它們沒有一個在說“這個 OS 是假的”。

它們問的全是同一類問題：這份獲益能覆蓋誰，覆蓋到哪里，到哪一步要停下來謹慎。說白了，專家追問的是依沃西的使用邊界和療效，是兩個完全不同的問題。因此這篇文章重點討論一件事：把這六個邊界，一個一個劃清楚。

01

老年組OS衰減，不是依沃西的單一問題

Brahmer 教授的第一刀切在年齡上，也是最鋒利的一刀。

HARMONi-6 中位年齡 64 歲（IQR 59–69），入排標準硬性排除 75 歲以上患者。更關鍵的是那個數字：≥65 歲亞組 OS HR 是 0.93（95% CI 0.64–1.36），和總體 0.66 拉開了明顯的距離。美國肺鱗癌患者整體更老、合并癥更重——COPD、冠心病、長期吸煙相關的心肺負擔。于是追問自然落下來：這個漂亮的 OS，能外推到美國那群更高齡、更復雜的真實世界患者嗎？

這個質疑有它的分量。但在肺鱗癌一線里，年齡亞組從來不是用來簡單判定“藥到底有沒有效”的尺子，它真正照出來的是一個更復雜的問題：PFS 能不能順利轉化成OS。把老年患者的OS拆開看，它約等于“藥物抗腫瘤活性 × 化療耐受性 × 治療暴露時間 × 不良事件與非腫瘤死亡 × 后續治療能力 × 基線平衡程度”的乘積。這個乘積里任何一項掉鏈子，OS 都會衰減，而抗腫瘤活性本身可能毫發無傷。

要看清這一點，得把老年患者拆成三層底盤。

1）免疫底盤：老年 TME 是不穩定的，而非熄火的

“老年人免疫差，所以 PD-1 沒用”——這句話邏輯是很糙，經不起細拆的。

老年患者確實有免疫衰老的機制層面支撐：naive T 細胞池萎縮、TCR 多樣性下降、T 細胞再擴增能力減弱、慢性炎癥背景增強、Treg 和 MDSC 富集。這些理論上都會拖累 PD-1 阻斷后的克隆擴增和持續殺傷。但臨床上老年患者里依然能跑出 ICI responder，免疫系統并沒有集體熄火，它只是底盤更老、個體差異更大。

所以判斷標準很清楚：如果老年組 PFS、ORR、DoR 還在獲益，僅僅 OS 變弱，把鍋甩給“PD-1 在老年 TME 中激活失敗”，邏輯上是接不住的。老年 TME 的問題是可激活性更不穩定，它更像療效上限的背景變量。

2）化療底盤：這才是 OS 衰減最大的放大器

肺鱗癌一線很少是單純 ICI，它是 ICI + 鉑類 + 紫杉類?；熯@層底盤對高齡患者的壓力，才是真正吞噬凈獲益的地方——骨髓抑制、神經毒性、劑量下降、提前停藥，每一環都在侵蝕一線凈獲益。

最有說服力的證據來自一項日本真實世界研究（JAMA Oncology，58 家中心，1245 例 ≥75 歲初治晚期 NSCLC）。在 PD-L1 TPS≥1% 的傾向評分匹配人群里，ICI+化療對比 ICI 單藥，OS 22.3 vs 19.2 個月（HR 0.98），PFS 8.6 vs 8.0 個月（HR 0.92），生存曲線根本沒有被進一步推開；但≥3 級免疫相關不良事件，ICI+化療組 24.3%，ICI 單藥組 17.9%。

這組數字說的是一件很現實的事：真正高齡的患者，問題往往出在他們沒有足夠的生理儲備把“免疫+化療”完整吃下來。老年患者吃得下免疫，但很難無損地吃下免疫化療?；煼绞礁窭夏?OS 衰減的放大器，免疫衰老和 TME 更像療效上限的背景變量。

3）OS 終點底盤：OS 會被“治療之后的世界”污染

OS 從來不是一個純粹的一線療效終點。它還裝著競爭性死亡（感染、肺炎、心血管事件、COPD 急性加重）、后續治療能力、樣本量、基線平衡。老年患者在這每一項上都更脆弱。

于是看到“PFS/ORR/DoR 還在，OS 卻弱了”，第一反應該是去查稀釋來源，而不是宣判藥物失效。下面這張判斷框，是拆解任何老年亞組的起點：

這張表想說明的，是只有當所有指標一起走壞，年齡才構成真正的療效風險。單獨一個 OS 亞組 HR，承載不了“藥物無效”這么重的結論。

4）四個歷史對照：HARMONi-6 的年齡亞組并不特別

把視線放到 HARMONi-6 之外，會發現年齡亞組 HR 衰減，是肺鱗癌一線試驗里反復出現的結構性現象。

SQUIRE 是最經典的標本：總體 OS 只多 1.6 個月，≥70 歲組 HR 直接翻到 1.03、方向反轉——邊際療效一旦小，老年患者的治療負擔分分鐘把它吃掉。

IMpower131 則是另一個方向的提醒：PFS HR 0.71 漂漂亮亮，OS HR 卻滑到 0.88、p=0.1581，PFS 到 OS 的傳導在肺鱗癌一線本來就很難。

這張表想說明的是：年齡亞組變弱在這個瘤種里是系統性的，不是 HARMONi-6 獨有的缺陷。真正危險的信號，是 PFS、ORR、DoR、OS、安全性全部一起走壞——而那恰恰是 HARMONi-6 沒有發生的事。

5）回到 HARMONi-6：年齡亞組的正確打開方式

有一個設計事實必須正面承認：HARMONi-6 的隨機分層因素是疾病分期（IIIB/IIIC vs IV）和 PD-L1 TPS（≥1% vs <1%），年齡不在其中。

這意味著隨機化沒有強制保證 ≥65 歲亞組內部的腦轉移、靶病灶大小、腫瘤負荷完全平衡。而早期 PFS 披露已經提示，≥65 歲亞組確實存在這類基線不平衡。調整這些協變量之后，≥65 歲亞組的 adjusted HR 約為 0.69，明顯向總體的 0.66 靠攏（注：該校正 HR 為研究方披露值，具體協變量模型以正式數據為準）。

所以 HARMONi-6 年齡亞組的問題，第一層應該被理解成一個設計解釋問題：在一個未按年齡分層、且老年組基線更差的試驗里，老年患者基線更臟，未調整 HR 因此低估了真實療效。把校正前的 0.93 直接讀成“依沃西對老年人無效”，跳過了 PFS、ORR、DoR、基線平衡、多變量校正這些真正信息密度高的東西。

更何況 HARMONi-6 整體的 PFS→OS 傳導強得反常：mPFS 11.14 vs 6.90 個月（PFS HR 0.60），OS HR 0.66，衰減極小。對比 IMpower131 那種 0.71→0.88 的典型斷層，HARMONi-6 反而展示了更強的傳導能力。

HARMONi-6 從沒打算回答 frail elderly 的問題，也從沒宣稱握有 75 歲以上的數據。真正能回答高齡真實世界問題的，是后續的專門老年亞群分析和真實世界研究，在harmoni-3里。

02

性別、PD-L1 陰性、VEGF 風險：三個被放大的邊界

說完年齡，再說 Brahmer 教授的另外幾個質疑。它們的共同點，是聽起來都像漏洞，扒開看卻各有各的解釋。

1）性別：這是疾病譜的真實映射，不該被讀成選擇偏倚

質疑很直接：HARMONi-6 高度男性化（全隊列 93% 男性、7% 女性；女性絕對人數僅 38 例），樣本太小，統計上無法單獨評估女性獲益，怎么外推到女性患者？

第一步先把男性占比這件事講清楚。中國肺鱗癌的男女構成大約是男性 88%、女性 12%（注：此為基于兩組病理隊列的粗略折算估算，非直接登記數據）。另一項中國 LUSC 分子隊列（Frontiers in Oncology 2020，204 例）男性占 92.2%，既往/當前吸煙者 80.4%。HARMONi-6 的男性占比95%左右，很大程度是中國肺鱗癌真實流行病學的映射，雖然略高，但也不是很離譜。

第二步是拆清楚歐美人種的差異。美國肺鱗癌女性比例確實更高：CDC 2022 年數據，鱗癌發病率男性約 13/10 萬、女性約 8/10 萬，粗折算女性可占三分之一以上。從中國外推到美國，性別結構確實存在落差。

但落差推不出“女性療效必然更差”。現有證據反而更傾向相反方向：

? JAMA Oncology 2019 年 23 項 RCT、13,721 例的系統綜述：免疫治療 OS 獲益男性 HR 0.75、女性 HR 0.77，性別間無統計學差異；

? KEYNOTE-407 中，女性 pembrolizumab+化療的 OS HR 反而更優（0.42 vs 男性 0.69）；

? Thorax 2026 年 meta 分析（55 項 RCT，28,550 例）：OS 性別差異不顯著，僅 PFS 獲益男性略強（HR 0.62 vs 0.76，p=0.005）。

女性樣本小是 HARMONi-6 一個客觀局限，這點不必回避。但把它放到外推挑戰的清單里排序，年齡和合并癥的權重，比性別本身要重得多。

2）PD-L1 陰性也獲益：這恰恰是雙抗機制的邊際benefit體現

Brahmer教授的原話：PD-L1 TPS<1% 人群從單純 PD-1 中獲益通常有限，為什么 HARMONi-6 里這群人也顯示 OS 獲益（HR 0.64，95% CI 0.43–0.96）？

有一說一TPS確實是肺癌PD-L1表達水平檢測的最好標準，比CPS更適合，但TPS<1% 只說明腫瘤細胞表面 PD-L1 表達低，并不說明微環境里完全沒有可被激活的 T 細胞反應。而我們現在真正在探索的，不就是把這部分表達陰性患者TME中T細胞激活發揮作用嗎？363做的也是這種事情啊。

VEGF 正好介入在這一步。它早年被理解成促血管生成因子，但在免疫治療時代，它更是一個免疫抑制中介：抑制樹突狀細胞成熟、削弱抗原呈遞；促進異常血管形成、阻斷 T 細胞浸潤；富集 Treg、MDSC；加劇缺氧和酸性微環境。一句話概括這套分工——PD-1 負責松開 T 細胞的剎車，VEGF 抑制負責把路修通、把門打開、把壓制 T 細胞的微環境拆掉。只松剎車而 T 細胞進不去腫瘤，免疫治療的效果自然有限。

這條邏輯在非鱗癌里已有臨床先例。IMpower150 第一次在大型 III 期里把“免疫+抗 VEGF+化療”跑通——真正跑出 OS 顯著獲益的是atezolizumab+bevacizumab+化療的 ABCP 四藥組，而非簡單的 atezolizumab+化療三藥邏輯。這說明 VEGF 抑制很可能是整個免疫聯合體系里的關鍵放大器，一個微環境重塑器，對 PD-L1 低表達/陰性人群尤其如此。

IMpower150 是非鱗癌試驗，給出的是臨床先例而非直接證據，但 HARMONi-6 恰恰把這條邏輯推進到了過去最難用抗 VEGF、也最缺新 backbone 的肺鱗癌一線，當然，為啥之前沒鱗癌的先例我們也知道，鱗癌用貝伐珠會吐血啊。

所以 HARMONi-6 里 PD-L1 陰性患者仍獲 OS 獲益，對應的是一條非常清晰的治療邏輯：依沃西的價值，可能遠超過“一支更強的 PD-1 單抗”，它是 PD-1 阻斷 + VEGF 抑制共同塑造了一個新的免疫治療環境。PD-L1 陰性獲益更像 HARMONi-6 最能證明雙抗機制成立的地方，把它當成漏洞，看反了。

3）VEGF 風險：約 30% 有咯血史患者能入組，本身就是邊界可管理的證明

第六個質疑最貼近臨床：依沃西含 VEGF 抑制通路，肺鱗癌歷史上因出血風險長期回避抗 VEGF。對活動性冠心病、近期咯血、大血管侵犯的老年鱗癌患者，是否該高度謹慎？

這個警覺是肺鱗癌領域幾十年沉淀下來的，不算挑刺。肺鱗癌更常中央型生長，更容易空洞、壞死、咯血、鄰近大血管，傳統貝伐珠單抗長期只用于非鱗癌，背后就是出血這道坎。

但 HARMONi-6 的安全性數據解釋的很明白。論文 Table 1 顯示，依沃西組有咯血史的患者 86/266（32%），對照組 79/266（30%）。

更細一點，在附錄中它明確寫了排除細節：明顯腫瘤壞死或空洞且研究者判斷高出血風險、腫瘤侵犯大血管或關鍵器官、有氣管食管瘺/胸膜食管瘺風險，均被排除；1個月內有臨床顯著出血癥狀，包括咯血 ≥1茶匙新鮮血或小血塊，也被排除，但血絲痰允許。

并且在安全性上基線有空洞的患者里，依沃西組 24 例有 4 例（17%）報告呼吸道出血性事件，且均為 1–2 級，這是完全可接受的；對照組 23 例有 1 例（4%）。

安全性問題你也不能無視，有一說一，論文 Table 2 寫得很清楚：≥3 級 VEGF 相關 AE，依沃西組 33/266（12%）vs 對照組 8/265（3%）；≥3 級出血 7/266（3%）vs 2/265（1%）；≥3 級蛋白尿 18/266（7%）vs 0；≥3 級高血壓 10/266（4%）vs 5/265（2%）。這是一個有真實毒性、但沒有重演傳統抗 VEGF 在鱗癌中災難性出血的安全窗口。能管理，沒崩盤。

筆者認為一個成熟的臨床醫生應該做的是做好分層，而非一票否決。

約 30% 有咯血史的患者能夠入組并完成治療，這件事本身就證明了風險邊界的可管理性。VEGF 風險是依沃西的使用尺子，年齡也是；把任何一把尺子當成否定 HARMONi-6 的錘子，都是用錯了工具。

此外，Brahmer 教授提到的數據刪失缺失值得認真拆一下。刪失不是“數據丟了”，而是說：到數據截止日為止，這個患者仍然活著，或者還沒有觀察到死亡結局，因此只能知道他至少活到了某個時間點，但不知道最終 OS 是多少。

所以在OS 分析里，刪失患者的信息不是完全沒用。他們會在自己最后一次確認存活之前貢獻生存時間，只是在此之后不再繼續參與風險集計算。

HARMONi-6 的特殊點在于：刪失患者非常多，但文獻明確說沒有 loss to follow-up。 這意味著這些刪失大多數不是“失訪導致不知道死活”，而是“數據截止時還活著/隨訪時間還不夠長”。所以核心質疑的點，在于Brahmer教授覺得數據成熟度不夠。

這在OS的目標中期分析中也有體現，原計劃中期分析約 225個 OS 事件，但這次為了監管審評時間點，在 204個事件時提前觸發，比原計劃還早。

包括中位隨訪時間和mOS的反差：中位隨訪時間是 21.4個月，AK112組20.6個月，對照組21.7個月。但我們都知道AK112組的mOS達到了27.9個月，這不代表結果無效，但代表中位 OS 的估計對尾部數據非常敏感。因為不是所有患者都已經有機會被觀察到24個月、27個月甚至更久；越往后，曲線越依賴早期入組患者，樣本量越小，刪失越密集。

最后是生存質量問題，也沒有變差。附錄中給了詳細的QoL生存質量與對照組的比較。QoL 是 Quality of Life。在腫瘤臨床試驗里，QoL 不是指患者活了多久，也不是腫瘤縮小了多少，而是更偏向患者自己的感受，比如：患者整體身體狀態怎么樣，疲勞、咳嗽、疼痛、氣短有沒有加重；治療以后還能不能正常吃飯、睡覺、活動；副作用是否明顯影響日常生活。

附錄 Table S6的數據很細： EORTC QLQ-C30 global health status/QoL 的 time to deterioration這個指標上AK112 組 NR，tislelizumab 組 12.4個月，但 HR 0.94。換句話說，AK112組對比替雷利珠組帶來的療效獲益，并沒有以犧牲患者生存質量的代價為前提。

03

Harmoni-6換來的是上桌資格，不是分蛋糕資格

第三個質疑才是康方股價的核心彈性因素，也是中國創新藥成為leader的關鍵性臺階：中國單區域研究，能外推到全球、尤其美國更老的肺鱗癌人群嗎？

一個老調重彈的問題是到底中國臨床數據的質量高不高，我們看附錄。Protocol deviation可以理解為：臨床試驗執行過程中，實際操作沒有完全按照預先批準的試驗方案來做。但這張表我們可以看到：顯示重大方案偏離為 3.8% vs 4.9%，主要是 SAE/SUSAR 安全報告時間問題；禁用藥物/治療、研究藥物、研究程序偏離都很少，幾乎沒有。所以說這個臨床試驗執行上，是非?？孔V的。

不能因為它是中國研究就戴有色眼鏡看它。

然后就是中國臨床研究能不能在全球臨床復刻這個核心問題。

Brahmer 教授的原意很清楚——結果令人興奮，但適用性目前主要限于中國研究人群，全球更老的患者是否同樣適用，要等 HARMONi-3。這是一個真實的臨床問題，但它推不出“HARMONi-6 結果不可信”。因為肺鱗癌一線 III 期試驗，本來就不是在所有真實世界老人里做的。KEYNOTE-407、RATIONALE-307、ORIENT-12、CameL-sq、ASTRUM-004，回答的都是同一個問題：在 ECOG 0–1、能接受含鉑化療的晚期肺鱗癌患者里，新的免疫聯合能否改善療效。HARMONi-6 也在回答這個問題。質疑者問的是邊界在哪里，而非結果是否存在。

要真正回答全球外推，靠的是 HARMONi-3。而 HARMONi-3 和 HARMONi-6，根本不是同一個問題。

這張表想說明的是：HARMONi-6 回答的是“中國鱗癌人群里，依沃西能否打贏強 PD-1+化療對照”；HARMONi-3 鱗癌 cohort 要回答的是“全球注冊人群里，面對 K 藥+化療，依沃西能否依然勝出”。中間隔著至少五道縫。

第一道，也是最重要的一道，是對照藥。替雷利珠單抗是中國批準的有效 PD-1，但美國臨床真正認的對照是 KEYNOTE-407 建立的 K 藥+化療框架。不過有一說一替雷利珠的鱗癌三期臨床PFS數據比K藥好也是真的。HARMONi-6 證明了依沃西能在一個強 PD-1+化療底座上繼續提升療效；全球接受度最終要看它能否直接打贏 K 藥+化療，畢竟K老爺才是全球最主流的療法，AK112真想成為全球IO2.0的基石，就必須在全球臨床直面這個問題。欲戴皇冠，必承其重。

第二道是疾病分期。HARMONi-6 納入約 8% 的 IIIB/IIIC 患者（兩組各 21/266、20/266，均為 8%）。值得注意的是論文里 Stage IV 亞組 OS HR 0.64（95% CI 0.48–0.86），和總體 0.66 幾乎一致、置信區間下界甚至更低——分期差異本身沒有成為結果的混雜源。HARMONi-3 更聚焦 Stage IV，對美國實踐的回答會更直接。但目前來看，IV期亞組的患者獲益是沒問題的。

第三道是人群結構。HARMONi-6 中位年齡 64 歲、排除 75 歲以上、男性 93%。HARMONi-3 取消了 75 歲上限，并把年齡、性別、地區直接寫進隨機分層。換句話說，HARMONi-3 在設計層面已經主動去修補 HARMONi-6 最容易被質疑的三個變量。代價是它仍要求 ECOG 0–1，回答的是“全球注冊適用人群”，而非所有高齡病人。

第四道是安全性外推。HARMONi-6 已初步證明 ≥3 級出血僅 3%，沒有重演鱗癌抗 VEGF 的歷史陰影。但美國老年患者的抗凝用藥、COPD、冠心病、腫瘤空洞共存率可能更高，這個安全窗口能否跨地區、跨年齡、跨合并癥管理體系成立，要 HARMONi-3 來證。

第五道是 OS 傳導。OS是要看后線治療的。后線越豐富，一線帶來的 OS 差異越容易被稀釋。HARMONi-3 的 PFS 更可能優先復刻 HARMONi-6 的方向，OS 幅度肯定不會等比例復制。

但OS稀釋上，harmoni-6已經經歷了啊：陸舜教授在大會上給了一個很直接的數字——兩組后線接受免疫治療的比例，依沃西組 13.9%，對照組 19.2%。偏倚方向反而更有利于對照組。如果對照組后線免疫用得更多，實驗組 OS 仍然更好，那這份獲益更像來自一線治療本身。

這個在補充附錄的S3表格里有更明顯的體現。在早期 PFS 分析時，任何后續治療為 21.4% vs 28.6%，系統治療 19.9% vs 27.1%，后續免疫治療 7.5% vs 13.2%，靶向治療 4.9% vs 12.8%，均是 tislelizumab 對照組更多。OS 正文更新后也呈現類似方向：后續免疫治療 14% vs 19%，后續靶向治療 12% vs 17%。

把這五道縫放在一起看，HARMONi-3 鱗癌 cohort 的定位就清楚了：它直接對標 KEYNOTE-407這個曾經的王者，雙主要終點 PFS（IRRC）+ OS。并且把最容易被質疑的年齡、性別、地區三個變量直接放進了隨機分層，可以說harmoni-3就是為了回答所有質疑者的論點。

結語：最后，樂觀的理由很solid。HARMONi-6 是第一個在鱗癌頭對頭 PD-1+化療對照上打出 OS 獲益的 PD-1/VEGF 雙抗（HR 0.66，p=0.0017，越過預設邊界）；24 個月 OS 率 64.7% vs 48.6%，絕對差 16.1 個百分點；PFS→OS 傳導沒斷（0.60→0.66）；全亞組方向一致，包括 PD-L1 陰性、肝轉移、≥3 個轉移灶。

但有一說一，挑戰也都是真的。對照換成 K 藥后 HR 能復刻幾成，是市場最大的懸念；全球更高齡患者的安全性數據還是空白；中位 OS 27.9 個月建立在 21.4 個月中位隨訪、且這次期中分析是在 204 個死亡事件（計劃是 225）就因監管時間線提前觸發的基礎上，生存曲線的尾部仍需更長隨訪和最終分析（計劃 322 事件）來確認。

所以把話說回開頭那六個質疑。它們沒有一個指向“OS 是假的”，它們指向的全是邊界——年齡的邊界、性別的邊界、PD-L1 的機制邊界、后線的解釋邊界、VEGF 的安全邊界、全球外推的注冊邊界。一個真正有價值的新療法，從來都有邊界；關鍵是把邊界劃清楚之后依然能改寫標準治療。

HARMONi-6 現在站的，正是這個位置。它讓依沃西拿到了挑戰 K 藥的資格；在 HARMONi-3 讀出之前，這份成績單更像一張入場券，而不是一座已經易主的王座。對照從替雷利珠換成 K 藥之后，依沃西還能跑出多大的 HR——這才是接下來最值得守在屏幕前等的那個數字。

風險提示： 本文僅基于公開信息討論相關行業及公司經營情況，不構成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場環境等多重因素。文中觀點存在時效性與認知局限，請投資者獨立判斷、審慎決策并自行承擔風險。

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