精準治療，重塑生活：氘丁苯那嗪規(guī)范治療為TD患者帶來新希望！

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全新一代 VMAT-2抑制劑應該如何合理應用？

遲發(fā)性運動障礙（TD）常發(fā)生在使用神經(jīng)阻滯劑類藥物至少數(shù)月后，對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷不可逆，顯著影響患者的功能預后[1]。近年來，隨著循證證據(jù)的不斷積累，目前氘丁苯那嗪作為一種選擇性囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2（VMAT-2）抑制劑，已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療成人TD患者。那么，在臨床實踐中，應該如何制定氘丁苯那嗪的具體用藥方案呢？讓我們共同探討。

病例1

• 基本資料：

患者男，68歲，因抑郁障礙長期口服帕羅西汀10年。2年前出現(xiàn)口下頜不自主運動，無明確可緩解癥狀的動作后停用帕羅西汀，改用氟哌噻噸美利曲辛、文拉法辛、米氮平治療。口服氟哌噻噸美利曲辛3個月后患者自行停藥，口下頜不適逐漸加重，外院診斷為“遲發(fā)性運動障礙不除外”，予硫必利、氯硝西泮、苯海索、巴氯芬治療，自覺無明顯改善。加用氘丁苯那嗪治療，但患者未規(guī)律服藥，自覺癥狀改善不明顯，遂來就診。體格檢查示：構(gòu)音欠清，下頜不自主運動，雙手動作性震顫；異常不自主運動量表（AIMS）13分；實驗室及影像學檢查未見明顯異常，診斷為遲發(fā)性運動障礙（TD）。患者既往有哮喘病史30年，其母親有雙手特發(fā)性震顫史。

• 治療經(jīng)過：

停用硫必利、巴氯芬，調(diào)整米氮平片、氯硝西泮、文拉法辛用藥劑量。并予以氘丁苯那嗪6mg bid治療；1周后，加至18mg/d；第3周，加至12mg bid維持治療。經(jīng)過3個月左右的藥物調(diào)整和治療，患者口舌頰不自主運動明顯減輕，AIMS評分降至5分。

在癥狀改善后嘗試氘丁苯那嗪減量，但患者應激后出現(xiàn)口舌頰不自主運動，口周及下面部發(fā)緊，繼續(xù)予以氘丁苯那嗪12mg bid維持治療。

• 預后：

患者口舌頰不自主運動改善明顯，家屬及患者本人對治療結(jié)果滿意。

病例2

• 基本資料：

患者女，31歲，間歇情緒低落或興奮活動8年余，診斷為雙相情感障礙，先后以利培酮、喹硫平、奧氮平、魯拉西酮、阿立哌唑聯(lián)合碳酸鋰、丙戊酸鈉治療，但患者依從性差及療效不理想，遂調(diào)整為帕利哌酮長效針聯(lián)合丙戊酸鹽治療，此后未再有明顯躁狂發(fā)作，但時有焦慮抑郁的表現(xiàn)，給予聯(lián)合魯拉西酮及拉莫三嗪治療后癥狀有改善。2年后（2023年11月）患者出現(xiàn)頸部不自主扭動的癥狀，體格檢查可查及下頜不自主扭動，顱腦MRI可見雙側(cè)額葉腦溝稍寬，實驗室檢查無明顯異常，AIMS評分為3分（頸部不自主扭動評為3分），考慮為遲發(fā)性運動障礙（TD）。

• 治療經(jīng)過：

逐漸減量帕利哌酮長效針和魯拉西酮，加用氘丁苯那嗪12mg/d起始治療，隨后逐漸加量至24mg/d維持治療。

• 預后：

氘丁苯那嗪治療3個月后（2024年2月底），患者頸部抖動癥狀開始明顯緩解，AIMS評分降至1分。開始逐步減少氘丁苯那嗪劑量，6月份起完全停用，7月來院復診，患者頸部抖動癥狀未見反復。

診療思考

基于TD的多巴胺受體超敏假說，VMAT-2抑制劑可干擾多巴胺在突觸前囊泡中的攝取和存儲，導致突觸中可釋放的多巴胺減少，發(fā)揮改善TD癥狀的作用[1]。其中氘丁苯那嗪是一種新型的高選擇性VMAT-2抑制劑，通過氘代技術(shù)改善了藥代動力學特征，延緩了藥物代謝，使藥物血漿濃度更穩(wěn)定，峰谷濃度波動更小；同時減少有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，降低不良反應風險。另外，氘丁苯那嗪消除半衰期更長，可以增加體內(nèi)藥物暴露，降低給藥頻率，有助于提高治療依從性[1]，已被視為TD的一線治療藥物[2]。

多項研究也表明氘丁苯那嗪起效迅速且療效持久：接受24mg/d或36mg/d氘丁苯那嗪治療的患者從第2周開始即有明顯獲益；且氘丁苯那嗪連續(xù)治療145周患者可持續(xù)獲益[3-4]。

對于TD患者，首次使用氘丁苯那嗪時，推薦每次服用6mg，每天兩次；隨后可根據(jù)TD改善狀況和藥物耐受性調(diào)整用藥劑量，推薦最大劑量為48mg/d；在增加劑量方面，建議每周增加一次，以6mg/d為增量；并且每日總劑量為12mg或以上時，建議分兩次給藥[5]。且按滴定要求達到24mg/d的臨床目標治療劑量，患者可盡快獲益。

圖 氘丁苯那嗪片滴定階段（1-8+周）服藥日劑量遞增模式

此外，還需注意在特殊情況下氘丁苯那嗪使用劑量的調(diào)整，比如與強CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、抗抑郁藥，如帕羅西汀、氟西汀和安非他酮）聯(lián)合使用，可將氘丁苯那嗪的活性二氫代謝物的全身暴露量增加約3倍。因此，對于接受強CYP2D6抑制劑治療的患者來說，氘丁苯那嗪的每日總劑量不應超過36mg（最大單次劑量為18mg）。在CYP2D6慢代謝的患者中，氘丁苯那嗪的每日總劑量也不應超過36mg（最大單次劑量為18mg）[5]。

說明書還指出，治療中斷超過一周后，應在恢復用藥時通過重新滴定的方式進行治療。對于治療中斷不到一周的患者，可按之前的維持劑量恢復治療，無需滴定[5]。上述病例一患者最開始接受氘丁苯那嗪治療時并未規(guī)律服藥，TD癥狀改善不明顯；在重新接受氘丁苯那嗪6mg bid起始劑量，并規(guī)范滴定至24mg/d維持劑量治療后獲益明顯，患者口舌頰不自主運動及AIMS評分顯著改善。病例二的患者在最開始接受氘丁苯那嗪治療時，便按照規(guī)范劑量滴定，頸部抖動癥狀改善明顯。因此，臨床在使用氘丁苯那嗪時，需強調(diào)用藥的規(guī)范性；同時還要注意應整片吞服，不可咀嚼、嚼碎或掰開服用，且應與食物同服。

小結(jié)

TD癥狀常在停用致病藥物后仍然持續(xù)，嚴重影響患者的心理健康和生存質(zhì)量。氘丁苯那嗪作為全球及中國首個成功獲批的氘代藥物，不僅藥代動力學優(yōu)勢明顯還兼具療效與安全性，已獲得權(quán)威指南的A級推薦。在臨床實踐中啟用氘丁苯那嗪治療時，應根據(jù)患者病情足劑量，規(guī)范滴定至維持劑量，讓患者能有更多獲益。

參考文獻：

[1]袁俊亮, 譚云龍, 王強, 等. 遲發(fā)性運動障礙的診療研究進展[J]. 中華精神科雜志, 2024,57(2):121-128.

[2]王喜喜,萬新華. 遲發(fā)性運動障礙的臨床診治進展 [J]. 協(xié)和醫(yī)學雜志, 2022, 13 (04): 644-651.

[3]Anderson K E, Stamler D, Davis M D, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Psychiatry, 2017,4(8):595-604.

[4]Hauser R A, Barkay H, Fernandez H H, et al. Long-Term Deutetrabenazine Treatment for Tardive Dyskinesia Is Associated With Sustained Benefits and Safety: A 3-Year, Open-Label Extension Study[J]. Front Neurol, 2022,13:773999.

[5]氘丁苯那嗪說明書（修訂日期2023年7月18日）

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